看病下菜碟：surrogate marker的不同命運

2015年6月9日 | Filed under: 要聞點評,新藥研發(fā),心血管疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：明天、后天FDA專家組將分別討論賽諾菲/再生元和安進的PCSK9抑制劑的上市申請。雖然去年FDA曾公開宣布由于降低LDL在降低心血管風(fēng)險的可靠作用，F(xiàn)DA會在沒有outcome結(jié)果的情況下僅根據(jù)LDL這個所謂surrogate marker的降低批準(zhǔn)這些藥物上市，但今天FDA官員卻對是否應(yīng)該根據(jù)LDL下降批準(zhǔn)PCSK9抑制劑提出質(zhì)疑。與此同時正在波士頓召開的第75界ADA年會卻在慶祝重磅糖尿病藥物和安慰劑一樣安全（今天重點是TECOS和ELIXA試驗，分別研究DPP4抑制劑Januvia和GLP激動劑Lyxumia）。這些藥物不但僅根據(jù)降糖這個surrogate marker順利上了市，而且銷售達到數(shù)十億美元。同樣是surrogate marker，差距咋這么大呢？

【藥源解析】：高血糖、高血脂本身并非疾病，但它們確實增加很多疾病的發(fā)病率，尤其是心血管疾病。LDL不僅和心血管疾病劑量相關(guān)地偶聯(lián)在一起（即LDL越高CV風(fēng)險越大），更重要的是通過他汀降LDL也是劑量相關(guān)（即LDL降的越多CV風(fēng)險下降越多）。不僅如此，去年的IMPROVE-IT試驗證明通過非他汀途徑降低LDL幾乎和他汀降法對CV風(fēng)險下降同樣有效，所以FDA去年放風(fēng)說可以根據(jù)LDL數(shù)據(jù)批準(zhǔn)降脂藥。

雖然血糖也是CV疾病的主要風(fēng)險因素之一，但降糖藥卻從來沒有顯示能降低CV事件，最好的情況就像TECOS和ELIXA試驗這樣沒有增加CV風(fēng)險。ELIXA的設(shè)計是可以檢測到CV受益的，但兩年的實驗并沒有看到任何CV風(fēng)險下降療效。試驗負責(zé)人說這不意味著Lyxumia是個無用的藥物。這個藥物的價值在于長期微循環(huán)疾病風(fēng)險的下降，但他們并沒有數(shù)據(jù)支持這個假說。FDA從來沒有質(zhì)疑過為什么糖尿病新藥僅根據(jù)降糖這個surrogate marker療效即可上市。事實上所有的糖尿病藥物都是僅根據(jù)降糖療效上市，而極少有降糖藥顯示任何（微循環(huán)或大循環(huán)）outcome收益。

降糖對一型糖尿病患者的驚人療效

降血脂比降血糖藥物對CV風(fēng)險下降的療效要可靠很多但卻不斷受到藥監(jiān)部門的質(zhì)疑，同樣升HDL的藥物早就被告知僅憑HDL升高不可能上市（這個可能更有道理因為HDL是個未經(jīng)驗證的標(biāo)記）。為什么藥監(jiān)部門對血糖如此寬容令我百思不得其解。我唯一能想到的合理解釋就是胰島素對一型糖尿病的驚人療效給所有人留下的印象太深刻了。任何人看到骨瘦如柴、瀕臨死亡的一型糖尿病兒童接受胰島素的巨大變化都會對降低血糖的益處深信不疑（見圖）。但二型糖尿病是個完全不同的疾病。假如沒有一型糖尿病的先例，藥監(jiān)部門會如此厚待二型糖尿病藥物嗎？我表示懷疑。我認為FDA對PCSK9抑制劑的質(zhì)疑有點矯枉過正，而對糖尿病藥物的寬容又有點匪夷所思。所以我的工作只是一個寫字的。

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