要聞點(diǎn)評(píng)2013-1-29 FDA批準(zhǔn)ISIS的降血脂藥物Mipomerson(Kynamro)，成為反譯RNA療法的里程碑

2013年1月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了ISIS的降血脂藥物Mipomerson(Kynamro)用于治療一種罕見的純合家族高血脂癥（HoFH）。這是繼Lomitapide之后一個(gè)月來FDA第二次批準(zhǔn)治療這個(gè)罕見病的新藥，Mipomerson也成為第二個(gè)反譯RNA上市藥物，可以算是這個(gè)治療策略的一個(gè)里程碑。在此之前，F(xiàn)DA專家組以9票贊成，6票反對(duì)的微小優(yōu)勢(shì)支持其上市。Mipomerson需一周注射一次，同時(shí)有增加癌癥和肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，所以FDA要求ISIS和其合作伙伴，賽諾菲旗下的健贊需做上市后研究以跟蹤長(zhǎng)期安全性。今天的批準(zhǔn)使ISIS獲得賽諾菲2500萬美元的合作費(fèi)用。

【相關(guān)事實(shí)】：

純合家族高血脂癥（HoFH）是一種極其罕見的病，發(fā)病率為百萬分之一。

反譯RNA是短鏈核酸，能結(jié)合信使RNA，所以降低蛋白表達(dá)，達(dá)到調(diào)控靶點(diǎn)活性的目的。

反譯RNA一般穩(wěn)定性不好，很容易被水解。前些年不少反譯RNA藥物進(jìn)入臨床，但只有Formivisen被批準(zhǔn)用于治療一種眼病。

【藥源解析】：多數(shù)藥物是在蛋白水平調(diào)控生物途徑，即酶抑制劑或受體激動(dòng)劑，拮抗劑。但有些蛋白不適合小分子藥物，比如蛋白-蛋白相互作用需要分子量很大的配體，所以藥代性質(zhì)很難達(dá)到藥物要求。另一類所謂不能成藥的蛋白（nondruggable targets）是磷酸酶，這些酶的抑制劑極性都非常大，無法穿過細(xì)胞膜，無法到達(dá)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。反譯RNA是上個(gè)世紀(jì)末興起的技術(shù)，針對(duì)這些不容易在蛋白水平調(diào)控的靶點(diǎn)，在其上游RNA水平調(diào)控生物途徑，而ISIS是這個(gè)技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者。雖然這個(gè)技術(shù)理論上很吸引人，但實(shí)際上困難很多，尤其是做成口服制劑非常難，選擇性也不像原來預(yù)計(jì)的那么好。目前上市的只有治療眼病的Formivisen。后來出現(xiàn)的siRNA更使反譯RNA黯然無光，但二者現(xiàn)在都是更廣泛地用于動(dòng)物的靶標(biāo)驗(yàn)證工作。雖然有40幾個(gè)RNA藥物在臨床階段，但成藥的難度遠(yuǎn)大于原來人們的想象。

【未來影響】：雖然Mipomerson今天批準(zhǔn)的適應(yīng)癥很小，而且是注射劑，但這也是反譯RNA甚至所有非蛋白水平藥物的一個(gè)里程碑，為以后所謂nondruggable靶點(diǎn)的小分子藥物開發(fā)提供一個(gè)另類選擇，尤其是抗體藥物也無法起作用的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。在適應(yīng)癥方面，ISIS的CEO一度吹噓Mipomerson可以成為象立普陀一樣的巨無霸產(chǎn)品，潛力超過PCSK9抑制劑，但最終只批準(zhǔn)了一個(gè)極小的適應(yīng)癥。即使這個(gè)小適應(yīng)癥也被EMA專家組否決。現(xiàn)在血脂藥物僅僅降低LDL或升高HDL已經(jīng)很難被批準(zhǔn)用于一般血脂紊亂病人，用于這些病人的藥物必須有心血管事件的大型臨床實(shí)驗(yàn)支持。但象HoFH這種罕見病做這樣的臨床是不現(xiàn)實(shí)的，所以只觀察LDL的藥物還有希望。最近綠葉的中藥產(chǎn)品血脂康也開始了美國(guó)的二期臨床，Mipomerson從豐滿理想到骨感現(xiàn)實(shí)的回歸因該為綠葉理性開發(fā)自己的同類產(chǎn)品提供一個(gè)標(biāo)桿。

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