路人丙侃研發(fā)(之三)，堅持一個中心兩個基本點，抵制生存偏差誘惑

2013年1月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

生存偏差（survival bias）指象守株待兔這種策略，雖然成功率很低，但由于也有極少數(shù)成功案例，所以如果只看成功的例子似乎這個策略也是可行的。但是如果比較投入和回報的關(guān)系很容易看出這種策略是不可持續(xù)的。在復(fù)雜的行業(yè)如新藥研發(fā)，所有的策略成功率都不高，避免守株待兔這種極低成功率策略就顯得更加關(guān)鍵。

即使在制藥界多數(shù)人對新藥研發(fā)的高失敗率也理解不夠深刻，很多人在選擇項目時都過度樂觀。事實上很多項目都可以從文獻(xiàn)中找到可能成功的根據(jù)，但如果想有高于守株待兔的成功可能，新藥研發(fā)必須堅持下面一個中心，兩個基本點。

新藥研發(fā)的中心是控制假陽性，假陰性。文獻(xiàn)中很多報道是假陽性，無法重復(fù)。2005年，斯坦福大學(xué)的Ioannidis教授發(fā)表文章稱大部分醫(yī)學(xué)論文結(jié)果是錯的，他發(fā)現(xiàn)在45個被高度頻繁引用的臨床研究中，有14個結(jié)論后來證明是是錯的或夸大的，20個被重現(xiàn)，11個無后續(xù)研究驗證起真實性。在35個被最頻繁引用的生物標(biāo)記文章中，后來證明有30篇過分估計了生物標(biāo)記的作用。2011年，拜爾的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)近2/3的新項目由于無法重復(fù)文獻(xiàn)實驗結(jié)果而中止。2012年，安進(jìn)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在53個重大癌癥研究結(jié)果中，只有6個能被他們重復(fù)。所以每年頂級刊物發(fā)表的很多論文雖然結(jié)果十分吸引人，但必須批判接受。假陽性結(jié)果對科學(xué)文獻(xiàn)的嚴(yán)重污染使這個研發(fā)策略經(jīng)常成為跟蹤，優(yōu)化實驗噪音的游戲。假陰性更加危險（即誤殺潛在重磅藥物），但由于不容易被發(fā)現(xiàn)，所以不像假陽性那么煩。但是所有的重磅藥物在上市前都有過險些被砍頭的經(jīng)歷，所以幾乎可以肯定假陰性也普遍存在。現(xiàn)在復(fù)雜的新藥研發(fā)程序的核心就是盡量減少在假陽性藥物過度投入，避免誤殺假陰性藥物。

兩個基本點指一個項目必須有的基本支持。一種是現(xiàn)在最主流的研發(fā)模式，以PCSK9為代表的所所謂機(jī)理為中心的項目。這類項目是以對疾病機(jī)理的理解為基礎(chǔ)的，了解的越多越準(zhǔn)確，成功率越高。比如研究表明PCSK9通過中和LDL受體而升高LDL濃度。2003年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個蛋白過于活躍的人群有高血脂病，幾年以后有人發(fā)現(xiàn)這個蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心臟病發(fā)病率低88%，并沒有其它異常，顯示抑制這個蛋白功能可以安全地降血脂。所以抑制這個酶活性的化合物有較大可能降低LDL并降低心血管事件。

但是這個策略受很多因素限制。很多時候人類基因?qū)W數(shù)據(jù)不存在，多數(shù)情況是通過基因剔除等技術(shù)在動物看到某些類似人類疾病改善的變化。這種項目的可靠性與PCSK9比就大打折扣。從另一個角度看，所有進(jìn)入臨床的藥物都應(yīng)該有動物療效，但現(xiàn)在臨床藥物的成功率只有5%，說明動物基因?qū)W結(jié)果不可靠。

對于這個策略，理想的情況是有可靠人類基因?qū)W結(jié)果顯示調(diào)控項目靶點可以有治療效果。如果只有動物數(shù)據(jù)，必須十分強(qiáng)壯并高度可重復(fù)。達(dá)到這個要求的項目可以算是建立在一塊可靠的基石上。如果動物數(shù)據(jù)一般，不同動物，或同種動物不同來源的反應(yīng)不同，不同實驗室得出不一致結(jié)果，不同實驗技術(shù)（如基因剔除和siRNA）也產(chǎn)生相互矛盾的數(shù)據(jù)，這樣的項目和坐在樹邊等死兔子的差別就不大了。雖然也有成功的例子，但不能作為謀生的手段。

第二個可以開始一個項目的條件是以前的主流研發(fā)模式但現(xiàn)在已經(jīng)被嚴(yán)重邊緣化，即某個藥物在臨床使用中發(fā)現(xiàn)對某個疾病有意外療效。一般大家愿意以偉哥作為例子，但是在分子生物學(xué)出現(xiàn)以前，不少藥物都是這么發(fā)現(xiàn)的。這個模式的優(yōu)勢是療效直接來自藥物干預(yù)而不是基因?qū)W的推測。另外數(shù)據(jù)來源于人類疾病，而非動物疾病模型，二者之間有巨大差別，成功率有白天黑夜般的不同。當(dāng)然這種數(shù)據(jù)如前面所講也同樣存在假陽性。現(xiàn)在制藥公司對控制這種項目的假陽性十分沒底，這是這個模式被邊緣化的一個主要原因。但是經(jīng)過多個不同醫(yī)生報道，可靠的臨床觀察即使機(jī)理未知也可以和PSCK9那樣有多方面數(shù)據(jù)支持的項目一樣有很高的成功率，可以作為新藥研發(fā)立項的主要根據(jù)之一。

沒有達(dá)到上述兩個要求的項目基本屬于空中樓閣，拿少數(shù)幾個成功例子說事是自欺欺人，成了生存偏差的犧牲品。