要聞點(diǎn)評(píng)2013-1-25 小事件暗示大問(wèn)題：賽爾基因Abraxane和吉西他濱聯(lián)合用藥有效延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者生存期

2013年1月27日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

【新聞事件】：這個(gè)星期三（2013年1月23日）福布斯分析家Mathew Herper詳細(xì)地介紹了賽爾基因（Celgene）的Abraxane和吉西他濱聯(lián)合用藥的一個(gè)三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)國(guó)際性、開發(fā)、隨機(jī)的，注冊(cè)有861位晚期胰腺癌患者，稱之為MPACT的臨床研究中，Abraxane/吉西他濱聯(lián)合治療組和吉西他濱單獨(dú)用藥組相比，患者生存期的中位數(shù)從6.7個(gè)月延長(zhǎng)到8.5個(gè)月，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者的一年存活率提高了59%（35% vs. 22%, p=0.0002），兩年存活率提高了一倍（9% vs. 4%, p=0.02）。Abraxane與吉西他濱聯(lián)合治療的安全性接近Abraxane在胰腺癌中的其他臨床試驗(yàn)。自從1990年以來(lái)，全球制藥公司一共組織了34個(gè)治療晚期胰腺癌的晚期臨床實(shí)驗(yàn)，這是第四個(gè)觀察到明顯療效的結(jié)果，可見胰腺癌的治療有多艱難。

【相關(guān)事實(shí)】：
? Abraxane是白蛋白結(jié)合型注射用紫杉醇，采用Abraxis Biosciences的NAB專利技術(shù)及獨(dú)特的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制制備，有利于藥物在腫瘤組織內(nèi)富集并發(fā)揮高效抗腫瘤作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇注射懸浮液不含有其它有機(jī)溶劑，而且白蛋白是人源性蛋白質(zhì)，使用時(shí)更安全、方便，且在與常規(guī)紫杉類藥物相比可短時(shí)間輸注時(shí)間（30分鐘）。

? Abraxane由華人企業(yè)家、慈善家和億萬(wàn)富豪陳頌雄（Patrick Soon-Shiong Chan）發(fā)明。2010年陳頌雄以29億美元的價(jià)格把他創(chuàng)建的Abraxis Biosciences公司以及Abraxane產(chǎn)權(quán)賣給了賽爾基因。除此之外，還有可能得到4億美元的里程碑付款和2.5%的銷售提成。陳頌雄是白手起家的醫(yī)學(xué)博士，2012年福布斯估計(jì)其資產(chǎn)高達(dá)73億美元。

? Abraxane于2005年1月在美國(guó)首先獲準(zhǔn)用于治療聯(lián)合化療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除此之外在下列地區(qū)獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：歐洲、加拿大、俄羅斯、澳大利亞、新西蘭、印度、日本、韓國(guó)、不丹、尼泊爾、阿聯(lián)酋和中國(guó)。

? 2012年10月，美國(guó)FDA拓展了Abraxane的使用范圍，批準(zhǔn)和卡鉑聯(lián)用，治療放療或手術(shù)無(wú)法根治的，晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。這是Abraxane在美國(guó)獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥。一個(gè)多中心、隨機(jī)的三期臨床研究表明，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受每周Abraxane（100mg/m2）及每三周卡鉑的治療，或每三周接受紫杉醇（200mg/m2）及卡鉑治療以后，Abraxane組患者的總緩解率（33%）高于紫杉醇組（25％），有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

? 2009年Abraxane在中國(guó)被SFDA批準(zhǔn)用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。

【藥源解析】：
Abraxane說(shuō)白了就是紫杉醇的一個(gè)新劑型，和紫杉醇相比不僅展示了更好的藥效，更表現(xiàn)了令人振奮的商業(yè)價(jià)值。2012年10月之前Abraxane僅僅被批準(zhǔn)用作乳腺癌的二線用藥，即使如此，2011年Abraxane的銷售額高達(dá)3.9億美元，自去年10月FDA批準(zhǔn)Abraxane用作晚期非小細(xì)胞肺癌的一線用藥以后，其銷售額一定會(huì)急劇增長(zhǎng)，如果今年的胰腺癌適應(yīng)癥申報(bào)成功，彭博社分析家認(rèn)為單單這一項(xiàng)每年就能給賽爾基因帶來(lái)20億美元的收入。

昨天作者分析，西雅圖基因的Adcetris是個(gè)體化治療新藥研發(fā)的典范，那么Abraxane的歷程可以說(shuō)是制劑開發(fā)的“Gold Standard”。首先紫杉醇是臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物，但其貧乏的水溶性造成多年來(lái)制劑一直是個(gè)老大難，象傳統(tǒng)的施貴寶配方含有高濃度的聚乙氧基蓖麻油（Cremophor-EL），因而可能導(dǎo)致過(guò)敏、神經(jīng)病變等副作用；其次，Abraxane的開發(fā)有多重亮點(diǎn)：（一）僅僅使用人源性白蛋白，沒用溶劑，表現(xiàn)其安全性；（二）和一般的白蛋白包容脂肪酸不同，這里的紫杉醇白蛋白助溶系統(tǒng)是采用納米技術(shù)生產(chǎn)的，用白蛋白把紫杉醇分散成約130納米大小的微球，可以用作注射懸浮液，這樣有效地提高了藥物/制劑的比例，是Abraxis Bioscience的獨(dú)家專利技術(shù)；（三）因?yàn)榧{米顆粒表面是白蛋白，有證據(jù)表明，Abraxane和白蛋白一樣可以通過(guò)gp60和胞膜窖介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而能在腫瘤組織內(nèi)富集，實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤的效果。

開發(fā)策略上，Abraxane和其它原研藥的開發(fā)異曲同工，為了減少投資風(fēng)險(xiǎn)，先從相對(duì)容易被監(jiān)管部門認(rèn)可的二線用藥切入，而后擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，比如，非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的類型，是美國(guó)第一大癌癥原因。晚期胰腺癌屬于難治性癌癥，生存率在所有類型癌癥中最低。所有胰腺癌患者中，相對(duì)5年生存率為5.5%，是美國(guó)和全球排行第四大的癌癥死因。Abraxane的擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)仍在繼續(xù)，其它正在臨床研究的有：胰腺癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌以及乳腺癌的擴(kuò)展應(yīng)用。

【未來(lái)影響】：
本站路人丙把武田Alogliptin的艱辛研發(fā)歷程比作電影“活著”，也許接近“me-too”類新藥研發(fā)不佳運(yùn)氣的代表。而Abraxane相反，可能是大部分，尤其是國(guó)內(nèi)制藥業(yè)追求的極致目標(biāo)。作者從Abraxane的成功想和讀者至少分享三點(diǎn)：（一）我們很多人都抱怨做生意真難，沒有好的項(xiàng)目或切入點(diǎn)，其實(shí)“niche”還是很多的，更重要的是培訓(xùn)、發(fā)掘您尋找機(jī)會(huì)的慧眼。作者很佩服陳頌雄博士，盡管他也不是藥學(xué)專家，但卻能慧眼識(shí)珠（Abraxane）。（二）研發(fā)創(chuàng)新藥無(wú)論從理論到過(guò)程都很性感，但其中有太多不確定因素，作者認(rèn)為對(duì)于象Abraxane和Adcetris的開發(fā)，更多的是技術(shù)問(wèn)題。喜歡賭博而又實(shí)力雄厚的公司可以嘗試開創(chuàng)性的新藥研發(fā)，相反就適當(dāng)降低考驗(yàn)自己運(yùn)氣的機(jī)會(huì)，后者可能是更切合實(shí)際的選擇。（三）幾家歡樂(lè)幾家愁，Abraxane是成功了，可包括NeoPharm的脂質(zhì)體紫杉醇、Cell Therapeutics的紫杉醇前藥Xyotax、Samyang的高聚脂質(zhì)體紫杉醇Genexol-PM和Dabur Pharma的Nanoxel、Sonus制藥公司的紫杉醇維生素E乳液Tocosol，以及Guiford制藥公司的聚合物微球紫杉醇制劑都沒有得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。所以，如果您想和一些業(yè)界專家討論制藥業(yè)的“niche”并咨詢一些技術(shù)問(wèn)題，一定要把美中藥源考慮在內(nèi)，隨時(shí)聯(lián)系我們。