要聞點(diǎn)評(píng)2013-1-25 FDA批準(zhǔn)武田制藥的DPP4抑制劑Alogliptin，藥源解析其辛酸歷程

2013年1月26日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了武田制藥的DPP4抑制劑Alogliptin，這對(duì)受吡格列酮專(zhuān)利過(guò)期打擊的武田算是個(gè)好消息，雖然這離武田第一次向FDA提交Alogliptin申請(qǐng)已經(jīng)有5年之遙。此間FDA曾兩次拒絕Alogliptin的上市申請(qǐng)。

【相關(guān)事實(shí)】：

現(xiàn)在已有三個(gè)FDA批準(zhǔn)上市的DPP4抑制劑（Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin），EMA批準(zhǔn)了Vidagliptin。
Alogliptin已在日本上市，商品名Nesina。
DPP4抑制劑大概是過(guò)去10年最受me-too藥廠(chǎng)青睞的項(xiàng)目，至少有18個(gè)DPP4抑制劑獲得FDA的IND（臨床批件），包括恒瑞的瑞格列汀。
吡格列酮一度是武田最大產(chǎn)品和最大的糖尿病藥物，2011年巔峰時(shí)期年銷(xiāo)售45億美元。

【藥源解析】：如果制藥界要拍一部類(lèi)似《活著》的電影，DPP4抑制劑可以作為主要事件而Alogliptin則是候選主角之一，這里的起起伏伏不亞于《活著》。

90年代末是糖尿病藥物研發(fā)最活躍的時(shí)期，因?yàn)楫?dāng)時(shí)市場(chǎng)很大而制藥工業(yè)對(duì)糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)難度準(zhǔn)備不足，尤其沒(méi)有預(yù)料到當(dāng)時(shí)如日中天的羅格列酮會(huì)在幾年后撤市并迫使FDA大大增加糖尿病藥物審批難度。

DPP4是當(dāng)時(shí)眾多潛在靶點(diǎn)之一。DPP4水解降糖激素GLP，所以抑制DPP4可以延長(zhǎng)GLP的半衰期，達(dá)到降糖效果。但人體分泌GLP的量是有限的，即使完全抑制DPP4其療效也是有極限的。DPP4抑制劑在動(dòng)物模型的療效一般，在當(dāng)時(shí)的眾多靶點(diǎn)中可能得排中游甚至中下游。但由于某些未公開(kāi)的原因，諾華第一個(gè)把Vidagliptin推向臨床，并顯示較好療效，立即引來(lái)無(wú)數(shù)跟隨者。21世紀(jì)初，所有的主要制藥公司都有自己的DPP4項(xiàng)目，當(dāng)然在路徑相對(duì)清楚時(shí)沒(méi)人比默克有更高效率。據(jù)說(shuō)默克2001年開(kāi)始DPP4項(xiàng)目，2007年一月Sitagliptin已經(jīng)在美國(guó)上市，而此時(shí)Vidagliptin因?yàn)楦弊饔靡呀?jīng)被遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋在后面，白為別人做了嫁衣裳。Sitagliptin作為一個(gè)首創(chuàng)藥物幾乎沒(méi)有任何缺陷，沒(méi)有給me-too廠(chǎng)家留下任何改進(jìn)空間。

大概在2004年左右，默克發(fā)表一文章說(shuō)DPP8,DPP9的選擇性至關(guān)重要，如果抑制這兩個(gè)酶會(huì)產(chǎn)生副作用。DPP4領(lǐng)域先是感激了一下，多虧老默提個(gè)醒，否則得走多少?gòu)澛贰：髞?lái)一想，不對(duì)呀，這分明是默克在給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手制造障礙。敵人端的是狡猾。

長(zhǎng)話(huà)短說(shuō)，武田的Alogliptin實(shí)際是Peter Schultz的眾多小公司之一，Syrrx，所發(fā)現(xiàn)，后被武田以2.7億美元收購(gòu)。當(dāng)2008年Alogliptin完成臨床實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備申請(qǐng)上市的時(shí)候，正是羅格列酮心血管副作用引起眾怒并迫使FDA改變糖尿病藥物審批政策的時(shí)候。Alogliptin成了新政策的第一個(gè)犧牲品。新政策要求所有糖尿病新藥需有臨床證據(jù)證明無(wú)心血管副作用。坑爹呀！這些藥又不是殺蟲(chóng)劑，一般比較安全，要顯示無(wú)心血管副作用的信號(hào)得做大型，長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)。這一來(lái)需巨資開(kāi)發(fā)，二來(lái)?yè)p失若干年專(zhuān)利時(shí)間和商機(jī)。雙重打擊。

一晃5年過(guò)去了。今天Alogliptin是批了，但景物依舊，人事全非。過(guò)去這5年是me-too藥物被消費(fèi)者漸漸拋棄的關(guān)鍵時(shí)期。現(xiàn)在如果沒(méi)有比首創(chuàng)藥物明顯的優(yōu)勢(shì)，me-too藥物的銷(xiāo)售很困難。第二個(gè)上市的Saxagliptin去年銷(xiāo)售只有Sitagliptin的1/8，Linagliptin干脆就沒(méi)在德國(guó)申請(qǐng)上市，據(jù)說(shuō)不是因?yàn)楹湾X(qián)有仇。Alogliptin作為第四個(gè)在美國(guó)上市的DPP4抑制劑，其商業(yè)前景并不看好。

【未來(lái)影響】：和《活著》一樣，制藥工業(yè)在藥監(jiān)部門(mén)，消費(fèi)者的變化面前是弱勢(shì)群體，很多事情只能聽(tīng)天由命。但是從另一個(gè)角度看，DPP4也造就了默克的重磅藥物Sitagliptin，說(shuō)明不管世界潮流如何變化，總有人能吃上肉。現(xiàn)在DPP4抑制劑除了要自相殘殺外，還要與剛剛批準(zhǔn)的SGLT抑制劑爭(zhēng)奪市場(chǎng)。路人丙認(rèn)為Alogliptin是過(guò)去10年最不幸的新藥之一，今天終于上市也算給所有參與研發(fā)這個(gè)產(chǎn)品的科學(xué)家一點(diǎn)小小的安慰。

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