Synthon生物制藥公司的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在臨床前實驗中顯示積極療效

2013年1月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

據(jù)Business Wire報道，荷蘭生物制藥公司Synthon Biopharmaceutical今天宣布，這個公司設(shè)計的一類叫作“抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）”的新型抗腫瘤生物制劑在臨床前實驗中顯示積極效果。ADC是把高活性的抗腫瘤藥物通過化學(xué)方法連接到靶向腫瘤表面抗原的抗體而成，形成的偶聯(lián)物不僅能選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞，而且在嵌入腫瘤細(xì)胞以后，可以釋放高效的抗腫瘤藥物。因為偶聯(lián)物在血液中相對穩(wěn)定，能有效地降低抗腫瘤藥物本身對循環(huán)系統(tǒng)以及健康組織的毒性，是目前抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點之一。

Synthon抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的制導(dǎo)部分采用靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的曲妥單抗（trastuzumab），效應(yīng)分子是以duocarmycin為母核的前藥。盡管Synthon制藥公司還沒有披露他們偶聯(lián)物的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)藥源判斷，其設(shè)計原理應(yīng)該基于DNA小溝烷基化制劑duocarmycin的前藥體系。如下圖所示，duocarmycin是包括duocarmycin A（左首結(jié)構(gòu)式），B1，B2，C1，C2，D，SA和CC-1065等一系列從鏈霉菌提取的天然產(chǎn)物的衍生物，這類化合物能特異性地識別DNA小溝，并有效地烷基化DNA堿基N3位的腺嘌呤，具有很高的抗癌活性。遺憾的是這類衍生物同樣具有較高的毒性。Dale Boger及同事對這類天然產(chǎn)物做過大量研究，合成了多個類似物進(jìn)行篩選活性高，毒性低的化合物以便用于臨床，其中Adozelesin（右首化學(xué)結(jié)構(gòu)式）、Blzelesin和Carzelesin已經(jīng)在多項臨床實驗中評價。

duocarmycin前藥體系的關(guān)鍵是以下化學(xué)轉(zhuǎn)化。如下圖所示，前藥duocarmycin（A）和其它ADC體系不同，duocarmycin衍生物是以被保護(hù)的形式（化合物A）存在，通過選用不同的保護(hù)基P還可以得到具有不同成藥性的化學(xué)分（例如高水溶性）。保護(hù)基在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被裂解，比如氧、氮等富電子官能團(tuán)從而按圖所示，推動電子轉(zhuǎn)移并致使氯原子脫離，形成一個含有三元環(huán)的生物活性分子（化合物C）。

Duocarmycin衍生物和抗體至少有三種連接模式：（一）左首的圓圈內(nèi)的羥基（下圖）采用水溶性的基團(tuán)保護(hù)，duocarmycin通過右首的二肽健和抗體相連；（二）二肽連接子可以直接通過上圖的X和藥物連接，而其中的X既可以是氧原子，也可以是氮原子。遺憾的是還沒有具體數(shù)據(jù)來頭對頭比較哪一種連接方式效果更理想。

如論如何，Synthon公司透露他們的偶聯(lián)物在人類乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌動物模型中顯示驚人的藥效，給藥后導(dǎo)致動物腫瘤完全消失。不僅如此，這類化合物和其它ADC相比耐受性更好，治療窗有望居同類之最。當(dāng)然，目前報道的僅僅是動物結(jié)果，這個驚人的藥效是否能轉(zhuǎn)化到人體還有待考證。