IMPROVE-IT印證特定區(qū)間內(nèi)LDL-C越低越好，稱膽固醇原則（LDL Principle）為時尚早

2015年6月8日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：6月3日新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）在線發(fā)表馬薩諸塞大學醫(yī)學院John Jarcho 和John Keany博士以“Proof That Lower Is Better—LDL Cholesterol and IMPROVE-IT”為題的評論文章，指出當日在NEJM發(fā)表的IMPROVE-IT實驗完全印證了膽固醇學說（LDL Hypothesis），并且建議自此膽固醇學說應(yīng)該改稱膽固醇原則（LDL Principle）。

【藥源解析】：膽固醇學說（LDL Hypothesis）和他汀學說（Statin Hypothesis）可能是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險的主要學說之一。前者假定過量的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇是動脈粥樣硬化的一個主要致病因素，而且降低LDL水平和減少心血管事件呈正相關(guān)，和降低LDL-C的作用機制無關(guān)。后者強調(diào)他汀類藥物除了降低LDL-C之外還表現(xiàn)“多效性作用”（pleiotropic effects），其中包括改善血管內(nèi)皮功能障礙、提高一氧化氮生物利用度、抗氧化、以及抑制炎癥作用，這些用途也有助于降低心血管事件的發(fā)生（見左圖）。雖然膽固醇學說或他汀學說的爭議不斷，但他汀是唯一一類在臨床實驗中被證實既下調(diào)LDL-C又能降低心血管事件發(fā)生風險的藥物。一個由14個隨機實驗共9萬樣本的薈萃分析指出，服用他汀類藥物每降低1 mmol/L（38.7 mg/dL）的LDL膽固醇5年里能降低23%的冠脈事件發(fā)生。

（上）他汀學說圖示，其中陰影部分代表“多效性作用”、（下）IMPROVE-IT一級終點的Kaplan-Meier曲線

IMPROVE-IT是一個隨機、雙盲，在39個國家的1158個中心開展的Outcome實驗。旨在驗證在辛伐他汀之外加入依折麥布是否可較單用他汀進一步改善心血管預(yù)后。IMPROVE-IT共招募了18，144例發(fā)病10天內(nèi)住院的冠狀動脈綜合征（ACS）患者，這些患者如果之前接受過降脂藥治療其低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平在50至100 mg/dL之間，對那些之前沒有接受過治療的患者的LDL-C可以提高到125 mg/dL。所有患者均為未來心血管事件高風險的患者。辛伐他汀/依折麥布復方用藥組每天口服中等劑量（40毫克）的辛伐他汀和10毫克的依折麥布，他汀對照組每天口服一次40毫克的辛伐他汀和安慰劑。一級實驗終點包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血運重建、以及非致命性中風等心血管事件發(fā)生的風險。中位隨訪時間為6年。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)服藥1年時依折麥布/辛伐他汀復方用藥組（n=9067）LDL-C的平均值為53.2 mg/dL，低于辛伐他汀單獨用藥組（n=9077）的69.9 mg/dL。也就是說額外加入依折麥布可以進一步帶來24%的LDL-C降幅。兩個用藥組7年LDL膽固醇的平均值分別為53.7和69.5 mg/dL。7年隨訪發(fā)現(xiàn)，依折麥布/辛伐他汀復方用藥組和辛伐他汀單獨用藥組相比可使患者總體心血管事件風險進一步降低6.4％（P=0.016），絕對風險減少2％（34.7%相比32.7%），即每治療50例患者即可減少1例事件（見左圖）。依折麥布/辛伐他汀復方安全性良好，患者的肝臟、膽囊、肌病或癌癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率和單獨用藥組沒有觀察到明顯區(qū)分。

IMPROVE-IT實驗結(jié)果在2014年11月17日首次在美國心臟協(xié)會（AHA）年會上公布時曾引起巨大反響，因為包括美中藥源在內(nèi)的大多數(shù)業(yè)界專家之前認為IMPROVE-IT不大可能達到其降低心血管事件發(fā)生的一級實驗終點。即使IMPROVE-IT的實驗結(jié)果被公布以后還有人懷疑是否實驗數(shù)據(jù)有缺陷，因為通常這樣大的實驗在會議公布的同時一般也會在主要雜志發(fā)表，但這次默沙東沒有同時發(fā)表IMPROVE-IT。結(jié)果不然，6月3日新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）在線發(fā)表的數(shù)據(jù)和之前的報道完全一致。

辛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制，而依折麥布選擇性地抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白。雖然二者的作用機制不同，但額外加入依折麥布帶來的LDL-C降幅和辛伐他汀相比大致等同引起的心血管事件下降風險的比值（6.4%），表明他汀類降脂藥除了降低LDL之外并沒有帶來其它附加作用。John Jarcho 和John Keany認為IMPROVE-IT實驗完全印證了膽固醇學說（LDL Hypothesis），即無論降脂藥的類型、劑量、甚至是否復方聯(lián)用，降低LDL膽固醇的水平才是關(guān)鍵。并且建議自此膽固醇學說應(yīng)該改稱膽固醇原則（LDL Principle）。

筆者以為雖然IMPROVE-IT是制藥史上一個重要事件，甚至是一個具有劃時代意義的臨床實驗，但也不能被過度解讀。IMPROVE-IT實驗證實了他汀輔以依折麥布把LDL-C水平降至50 mg/dL左右時依然帶來相應(yīng)的額外心血管療效，也不是說在無限范圍內(nèi)LDL膽固醇水平越低越好。據(jù)此說完全驗證了膽固醇學說并稱之為膽固醇原則（LDL Principle）更為時尚早。當然，因為他汀類藥物的量效關(guān)系不好，降低LDL-C且改善預(yù)后主要在常規(guī)中等劑量區(qū)間，在此基礎(chǔ)上劑量加倍僅帶來6％的附加LDL-C療效。而且隨著劑量增大，不良反應(yīng)明顯增多。所以臨床上不僅加入依折麥布成為一個可靠的選擇，而且暗示其它降LDL-C更有效的藥物如PCSK9抑制劑等也可能大幅度降低心血管疾病的風險。這些推測將在進一步的Outcome實驗中得到答案。

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