藥源周迅（2013.1.7-2013.1.16）

2013年1月20日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

要聞點評2013-1-7 生物制藥CEO認(rèn)為藥品支付者為行業(yè)主要障礙，超過藥監(jiān)部門

【新聞事件】：今天BayBio, 加州健康研究院，和PwC共同公布的調(diào)查顯示藥品支付者日益成為生物制藥老總們最頭疼的事情。前幾年制藥界普遍抱怨藥監(jiān)部門是影響產(chǎn)品成功的主要障礙，但近幾年各國藥監(jiān)部門的效率均有較大提高，在藥監(jiān)部門耽誤的時間越來越少，但這個瓶頸拓寬之后另一個瓶頸就出現(xiàn)了。現(xiàn)在上市產(chǎn)品能否得到支付者（主要是保險公司和各國政府）的認(rèn)可是個非常關(guān)鍵的問題。有超過50%的CEO認(rèn)為過去一年他們的產(chǎn)品比以前更難得到支付者的承認(rèn)。

【相關(guān)事實】：

影響藥品價格最有名的機(jī)關(guān)是英國的NICE。NICE指南為真實世界最合適的治療方案提供政策指導(dǎo)。它不僅考慮臨床效果還同時考慮達(dá)到這些治療效果的成本。病人如果想使用NICE沒有推薦的藥物須自己支付市場價和NICE認(rèn)為合理價格的差價。

美國是世界上最尊重創(chuàng)新的國家，基本不限制藥價，但去年曾發(fā)生醫(yī)生迫使廠家降價的事件；德國限制藥價的辦法是要求新藥比老藥顯示優(yōu)勢；印度限制藥價的辦法是廢除別人的專利。

【藥源解析】：隨著全球最大市場美國準(zhǔn)備開始全面醫(yī)保，各國政府在和制藥公司討價還價中將占有絕對優(yōu)勢，加上各國政府都在繼續(xù)金融危機(jī)的折磨，所以都在想方設(shè)法減少醫(yī)療開支，奧巴馬總統(tǒng)前年甚至提議要縮短藥品專利保護(hù)期限。另一個造成藥品價格受限制的原因是很多疾病已有便宜的仿制藥品可以較好控制，所以制藥工業(yè)成了自己成功的犧牲品。最后，藥品價格高低不同人有不同看法。病人有時覺得同樣是藥為什么阿斯匹林一毛錢一片你的藥憑什么賣1000塊一片，而藥廠定價時必須考慮已投入的成本和市場大小。現(xiàn)在成本的飆升迫使藥廠必須升高價格，不可避免地和目前的世界經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實發(fā)生沖突。

【未來影響】：藥源多次討論過現(xiàn)在制藥工業(yè)項目在各種因素影響下日趨偏向罕見病，這種市場較小的藥品的開發(fā)成本依然很高，所以單價必須較高才能盈利。比如僅有1200病人的囊腫性肺纖維化藥物Kalydeco去年9個月就有超過一億的銷售。藥監(jiān)部門對療效和安全性的更高要求也增加了藥品成本，以前藥品相對較低的價格是以不確定療效和安全性為代價的。這兩個趨勢只能越來越主流，所以藥品漲價的壓力會持續(xù)增長。令一方面，如前面所講藥品降價的壓力也在不斷增加。當(dāng)然如果買家不出錢賣家也不能去搶，只能把資本投到其它領(lǐng)域，最后造成有些病無論你想花多少錢也不會買到有效藥物的情況。這種買賣雙方的拉鋸戰(zhàn)會越來越復(fù)雜。很多人譴責(zé)制藥工業(yè)定價太離譜，象印度這樣的國家干脆就明搶，直接廢除你的專利，連美國都有很多人提議縮短專利時間。同時也有很多人譴責(zé)制藥工業(yè)放棄了很多重要疾病令這些病人飽受折磨。去年美國開始一個叫g(shù)enerating antibiotic initiative now (GAIN)的政策，鼓勵制藥界投資抗生素的研發(fā)。未來藥品買賣雙方如同冬天里的兩只刺猬，離得太近扎得慌，離得太遠(yuǎn)又凍得慌。

要聞點評2013-1-8 路人丙侃研發(fā)：新藥研發(fā)的未知與不可知因素

昨天要聞點評提到新藥研發(fā)的未知與不可知因素，今天咱們展開談?wù)勥@個問題因為正確處理這兩類不確定因素對新藥研發(fā)的成敗是非常關(guān)鍵的。

未知和不可知是相對的。未知指只需要較少投入即能得到的知識，而不可知指需要非常多的投入才能得到的知識，指在一定條件限制下無法獲取，并非完全不可知。二者在理論上無本質(zhì)區(qū)別，但在資源有限的新藥研發(fā)環(huán)境下有著重要區(qū)分。新藥研發(fā)的核心是通過最少的投入發(fā)現(xiàn)安全有效的新藥并避免使病人受傷害。如果資源無限，臨床前研究都可以免了。所有化合物直接上三期，神農(nóng)嘗百草，每個實驗結(jié)果都明確，無需判斷。但實際這種做法兩天就把公司搞破產(chǎn)了，當(dāng)然FDA也不允許這么做。另一個極端是過度在臨床前徘徊，試圖挑選最佳產(chǎn)品開發(fā)，由于存在不可知因素，這個策略也會浪費(fèi)很多資源和機(jī)會。

具體來講，未知指尚未采集的數(shù)據(jù)，如活性，選擇性，安全性（hERG, CYP)，耐受性等，只要肯花一定錢和時間，這些可以很快從未知變成已知。不可知指除非你做下一級，更昂貴的實驗，再多的實驗也無法得知的知識。如一個新藥在某些病人如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。由于動物模型很缺乏預(yù)測性，再多模型，再多劑量，再多動物組，重復(fù)無數(shù)次也無法準(zhǔn)確預(yù)測病人療效。在二期臨床之前，這類藥物的療效屬不可知的東西。正確處理二者的關(guān)系很復(fù)雜，很多時候判斷是否做的正確本身就不可知。

一個錯誤是把不可知因素當(dāng)作未知因素，這可能浪費(fèi)開發(fā)者時間和金錢。比如現(xiàn)在流行花大量時間和金錢對項目進(jìn)行所謂的＂去風(fēng)險＂（de-risk)。當(dāng)然有些情況這個策略是對的，但過猶不及，如果某些知識比如前面講的中樞新藥療效必須得通過二期臨床發(fā)現(xiàn)，應(yīng)盡快進(jìn)行這種所謂killer實驗，即行還是不行就看這個實驗的結(jié)果。現(xiàn)在臨床前安全性測試多如牛毛，但準(zhǔn)確性和特異性都很差，過多的de-risk會貽誤戰(zhàn)機(jī)和選擇錯誤的開發(fā)藥物。

另一個錯誤是把未知因素當(dāng)作不可知因素，這可能浪費(fèi)時機(jī)，做無謂犧牲。比如一個良好設(shè)計小的二期臨床可以較準(zhǔn)確地看出一個藥的療效，但如果你錯誤認(rèn)為這種實驗無法預(yù)測真正療效，把這個未知當(dāng)作不可知，則可能把一個只需要2000萬，一年時間就槍斃的項目花1億，三年時間槍斃。長期累計造成成本飆升。

更低級的錯誤是把未知和不可知都當(dāng)作已知，那如同到兩軍交戰(zhàn)的戰(zhàn)場上做瑜伽，你不一定100%中槍，但 good luck。

這些原則說起來簡單做起來難。一是這些判斷本來就很復(fù)雜，很難。另外當(dāng)你在一個項目投入很多時間和資源后，你判斷的客觀性會大打折扣。你打麻將第一把和最后一把，輸錢和贏錢時面對同一副牌會有截然不同的打法，做藥一個道理。不同的是打麻將你一個人說了算，做藥可就復(fù)雜了。公司內(nèi)部的政治爭斗令本來已經(jīng)十分復(fù)雜的決策變得更加撲朔迷離。

要聞點評2013-1-9 FDA首個突破性藥物稱號被Kalydeco獲得，釋放重要信號

【新聞事件】：繼福布斯分析家贈與Kalydeco年度最重要新藥之后，F(xiàn)DA正式把首個突破性藥物稱號授予Kalydeco以及Kalydeco和另一個vertex在研囊腫性肺纖維化藥物VX-809的復(fù)方組合。Kalydeco在接近審批數(shù)量紀(jì)錄的2012年（共批準(zhǔn)39個新分子藥物），17個首創(chuàng)藥物和多個潛在重磅藥物（如抗凝藥Eliquis）脫穎而出反映了FDA對工業(yè)界釋放的重要信號，即治療致命疾病的真正高療效藥物，即使只針對極小的病人人群（對于Kalydeco，每年只有1200病人）才是FDA最喜愛的產(chǎn)品。

【相關(guān)事實】：

FDA突破性藥物稱號是2012年才立法誕生的。

1986年，美國商人Joe O’Donnell因12歲獨(dú)子Joey死于囊腫型肺纖維化開始尋找治療這個致命疾病的藥物。過去20幾年，Joe O’Donnell共籌資1億美元，可以說是Kalydeco發(fā)現(xiàn)和上市的最核心人物之一而他本人并非科學(xué)家。

【藥源解析】：FDA青睞Kalydeco這種藥物不足為怪，但是廠家經(jīng)營的目的不是為了FDA獎狀，而是利潤。這個名號能起一定廣告作用，但研囊腫性肺纖維化病人不需要廣告就會用藥的。不管名譽(yù)多美好，只有這樣的藥物能穩(wěn)定地為開發(fā)者帶來回報，廠家才會真正對這類藥物感興趣。Kalydeco的早期研究開始于美國國立衛(wèi)生研究院，早期的開發(fā)開始于病人家屬，Vertex后來才介入的，說明藥廠對這類藥物的市場前景是有顧慮的。Kalydeco去年銷售情況不錯，已經(jīng)過億。但這類藥物能否支撐整個制藥工業(yè)還有待觀察。

【未來影響】：現(xiàn)在小病種，高療效，高藥價似乎成了制藥界的新趨勢。表面上這個模式和80，90年代那種超大慢性病，超常使用時間的重磅藥物模式截然相反，實際上這兩個模式可以成為同一種未來新藥研發(fā)模式。幾乎所有大眾慢性病都是多種疾病的組合，雖然分子機(jī)理多種多樣，但臨床表現(xiàn)相似，所以被診斷為同一疾病，但必須使用不同的治療手段。以后的藥物會細(xì)分這些病人，針對不同病理基礎(chǔ)開發(fā)療效更好的藥物，避免無應(yīng)答人群不必要使用無效藥物，即所謂的個體化治療策略。藥源將在今年秋季在成都舉辦一次以個體化治療為主題的國際研討會，請關(guān)注會議訊息。

要聞點評2013-1-10 FDA專家組10票支持，5票反對支持強(qiáng)生旗下楊森制藥的糖尿病藥物canagliflozin上市，SGLT抑制劑有望登陸美國市場

【新聞事件】：今天FDA專家組以10票支持，5票反對支持強(qiáng)生旗下楊森制藥的糖尿病藥物，SGLT（鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）抑制劑canagliflozin（商品名Invokana）上市。這是首個得到FDA專家組支持的SGLT抑制劑。今年一月FDA拒絕了施貴寶和阿斯列康的同類藥物dapagliflozin在美國的上市申請并要求阿斯利康和施貴寶做更多的臨床實驗排出癌癥和腎感染風(fēng)險，但去年11月EMA批準(zhǔn)dapagliflozin在歐洲上市。FDA可能在今年3月底之前做出最后決定。FDA不一定聽專家組意見，但多數(shù)情況下都會聽。

【相關(guān)事實】：

全球有3.6億糖尿病患者，多數(shù)為2型糖尿病。現(xiàn)在有11類糖尿病藥物，但多數(shù)病人最終需要使用胰島素。延緩胰島素的使用本身就有很大的臨床意義。

SGLT于1960年由美國科學(xué)家Robert Crane發(fā)現(xiàn)，這是生物學(xué)中被發(fā)現(xiàn)的第一個共同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）的例子。

本周歷來和BI的同類藥物Epagliflozin在4個三期臨床中達(dá)到一級終點要求。

【藥源解析】：降低血糖可以通過減少攝入，抑制肝臟合成葡萄糖，或加快其清除等途徑。但是糖尿病最根本的問題是細(xì)胞對胰島素失敏，所以最有幫助的藥物應(yīng)該是胰島素增敏劑。遺憾的是現(xiàn)有胰島素增敏劑選擇性較差，有很多副作用。如PPAR激動劑增加體重，激活脂合成，并有心血管副作用。SGLT抑制劑是通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收達(dá)到降糖目的，正是由于這個機(jī)理，尿道局部葡萄糖濃度過高容易導(dǎo)致尿道感染，這是SGLT抑制劑的共同副作用。現(xiàn)在已有11類大大小小的糖尿病藥物，一線藥物為二甲雙胍。Canagliflozin在三期臨床中在二甲雙胍無法控制的病人中降低1%的HbA1C，療效了得，低血糖事件也和雙胍類似。Canagliflozin曾在一個三期臨床實驗中降低HbA1C的療效超過默克重磅藥物DPP4抑制劑Januvia。多數(shù)糖尿病人為肥胖患者，Canagliflozin的降低體重療效（~2-5%，和人群有關(guān)）也是一個優(yōu)越之處。Canagliflozin共做了9個臨床實驗，有10，285名病人參與，是迄今為止所有糖尿病藥物臨床實驗涉及病人最多的。Canagliflozin沒有發(fā)現(xiàn)dapagliflozin的致癌信號，但在腎功能障礙患者有蓄積現(xiàn)象，前30天心血管事件也高于對照組。

【未來影響】：部分糖尿病的并發(fā)癥是由血糖引起，所以任何形式的降糖可以緩解這部分癥狀。但糖尿病的核心是細(xì)胞對胰島素的靈敏度以及胰腺beta-細(xì)胞的功能。Canagliflozin只能清除血糖，所以對糖尿病主要并發(fā)癥如心血管事件的影響尚無法確定。分析家預(yù)測Canagliflozin的峰值銷售為20億美元，低于Januvia，估計和其副作用有關(guān)。二甲雙胍的一線藥物地位估計短時間內(nèi)無人能取代，Canagliflozin將主要和GLP相關(guān)產(chǎn)品如DPP4抑制劑Januvia和GLP激動劑如Byetta爭奪市場。

要聞點評2013-1-14 福布斯分析家David Shaywitz解析新藥研發(fā)困境：復(fù)雜的科學(xué)加低級的決策

【新聞事件】：每隔一段時間就會有專家撰文解析新藥研發(fā)為何越來越不給力。即使在FDA剛批準(zhǔn)了近40個新分子藥物之后，還是有人在新年伊始解剖制藥企業(yè)的低效率。這次是福布斯的分析家David Shaywitz。他最近寫文章稱復(fù)雜的科學(xué)和低級的高層決斷是制藥界徘徊不前的原因。他的主要論點為1，疾病太復(fù)雜，我們知道的遠(yuǎn)比需要的少；2，選擇哪些項目進(jìn)入昂貴的晚期開發(fā)受公司內(nèi)部政治爭斗影響太大，不是最好的藥物優(yōu)先得到開發(fā)；3，即使拋開企業(yè)政治因素，新藥開發(fā)有很多未知，甚至不可知因素，所以不改變開發(fā)策略，制藥界會入不敷出。解決辦法：承認(rèn)疾病太強(qiáng)大，我們太無知。欺軟怕硬，選擇成功率較高的，機(jī)理較清楚的罕見病。研發(fā)項目的開發(fā)必須便宜到可以多次試驗，周期短到可以允許有機(jī)會從失敗中學(xué)到足夠的東西能最后成功。天時，地利，人和在新藥中的重要程度和打仗一樣按孫子給出的這個次序，承認(rèn)運(yùn)氣第一位，最重要。

【相關(guān)事實】：

給制藥工業(yè)的衰落出謀劃策好比以前給皇帝看病，所有人都想露一手，但基本沒成功的。

有關(guān)提高新藥研發(fā)效率較有影響的文章有：原park Davis 研發(fā)總監(jiān)Cuatrecasas的Drug Discovery in Jeopardy; 葛蘭素原研發(fā)總監(jiān)Gamier的Rebuilding the R&D Engine in Big Pharma , 禮來Bernard Munos的Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation, 和Scannell的Eroom’s law in pharmaceutical R&D 。

【藥源解析】：去年雖然FDA批準(zhǔn)了很多新藥，但真正有重磅潛力的產(chǎn)品不多，很多是罕見，超罕見病藥物，個別產(chǎn)品現(xiàn)在一個病人沒有。而研發(fā)投入?yún)s不斷攀升，從這個意義上講現(xiàn)在的確還存在研發(fā)危機(jī)。他講的這些觀點很多是老生常談，以前也有人講過好多遍了。那為啥他又出來講呢？沒人聽唄。別說你就一分析家，就是董事長說了也沒用。公司每層領(lǐng)導(dǎo)都有年度目標(biāo)，停止自己的項目從來不在其中。大家都想把自己的項目向上推，越遠(yuǎn)越好。承認(rèn)運(yùn)氣起了決定作用？別逗了。領(lǐng)導(dǎo)第一，自己努力第二，同事合作第三…….從念書時候起就學(xué)會把隨機(jī)事件編成文章發(fā)表，有多少實驗噪音當(dāng)成重要突破發(fā)表？科學(xué)報告哪有講運(yùn)氣的？全是設(shè)計！唯一我看有點用的就是在項目選擇上。現(xiàn)在向機(jī)理明確罕見病的轉(zhuǎn)移趨勢日見明顯，但同樣明顯的是支付者越來越對高藥價有抵觸，這已經(jīng)成為制藥界最頭痛的事情。

【未來影響】：新藥研發(fā)的長周期和藥廠的官僚機(jī)構(gòu)決定了這個研發(fā)體系注定會被abuse。他提的這些建議絕對正確，但藥廠采納這些建議的機(jī)會很小。唯一可行的策略是選擇那些可以較快評價成敗的較小項目。至于那些重磅產(chǎn)品，需要改變現(xiàn)在這種一切在三期臨床見分曉的豪賭模式。如果二期臨床沒用十分強(qiáng)有力的療效信號，不要懷著賭徒最后一把把前半夜輸?shù)娜珦苹貋淼南敕ㄉ先谂R床。這樣的產(chǎn)品現(xiàn)在即使上市也無法收回成本，Brilinta和Xarelto可以作為前車之鑒。

要聞點評2013-1-15 安進(jìn)貧血藥物阿法達(dá)貝泊汀在治療心衰三期臨床失敗

【新聞事件】：今天安進(jìn)公布其抗貧血藥物阿法達(dá)貝泊汀在一治療心衰的三期臨床實驗失敗。流行病學(xué)研究顯示貧血是心衰的一個獨(dú)立風(fēng)險因素而阿法達(dá)貝泊汀自2001年起就已上市用于治療貧血，所以這個實驗的理論基礎(chǔ)是通過阿法達(dá)貝泊汀的增加血紅蛋白濃度療效改善心衰。這個治療心衰的實驗開始于2006年，共有2278名病人參加。本實驗的一級觀察終點是生存時間和第一次因心衰住院時間的綜合，但該藥物沒有顯示比安慰劑更有效地延長這兩個時間。

【相關(guān)事實】：

美國有~500萬心衰病人，歐洲有400萬，屬于大病種。

阿法達(dá)貝泊汀是內(nèi)源性生血素（EPO）的衍生物，二者都用于治療貧血，2006年兩個產(chǎn)品的總銷售達(dá)60億美元。二者都屬非法興奮劑。

印度2010年已有仿制阿法達(dá)貝泊汀。

【藥源解析】：阿法達(dá)貝泊汀的銷售近年呈下降趨勢，安進(jìn)這種擴(kuò)大適應(yīng)癥的策略十分普遍。雖然流行病學(xué)研究顯示貧血是心衰的一個獨(dú)立風(fēng)險因素而阿法達(dá)貝泊汀也確實可以治療貧血，但這和阿法達(dá)貝泊汀能治療心衰是兩碼事。事實上，我簡單搜了一下阿法達(dá)貝泊汀的二期臨床結(jié)果，至少有一個對當(dāng)時的一級觀察終點（鍛煉耐受）無效，其它幾個終點也幾乎無效。阿法達(dá)貝泊汀雖然能增加血紅蛋白濃度，但據(jù)報道對病人生活質(zhì)量并無太大幫助。臨床實驗顯示阿法達(dá)貝泊汀有可能增加死亡率，因此2007年FDA給予其黑框警告。

【未來影響】：阿法達(dá)貝泊汀屬于治療血液指標(biāo)未必治療疾病的20世紀(jì)藥物，雖然那時這個藥可以上市并有驕人銷售業(yè)績，但現(xiàn)在已是人事全非了。這種心血管病沒有臨床硬指標(biāo)的改進(jìn)幾乎沒有可能批準(zhǔn)，而阿法達(dá)貝泊汀即使在治療貧血癥病人也并無證據(jù)能改善病人生活質(zhì)量，所以希望這個藥能通過增加血紅蛋白濃度改善心衰本來就風(fēng)險很大，應(yīng)有非常過硬的二期臨床數(shù)據(jù)才能上三期。而其二期臨床效果平平，所以回頭看今天這個結(jié)果不算意外。但這個實驗開始于2006年，當(dāng)時的審批環(huán)境，競爭情況，安進(jìn)對這個產(chǎn)品的依賴程度等諸多因素可能促使了這個高危三期臨床的開始。這個例子再次說明臨床硬指標(biāo)是以后病人用藥的根據(jù)，一切問題靠三期臨床回答是個昂貴的策略。即使這個實驗在某種程度上成功，如果療效微小，其市場前景在目前的環(huán)境下也不會看好。做藥難，做新藥更難，做大病種新藥難上加難！

要聞點評2013-1-16 首個隨機(jī)，對照糞便治療艱難梭狀芽孢桿菌感染臨床實驗療效驚人，有望成為標(biāo)準(zhǔn)療法

【新聞事件】：今天＜新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志＞發(fā)表一篇隨機(jī)對照臨床實驗，比較糞便療法和萬古霉素比較治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的區(qū)別。結(jié)果顯示照糞便療法明顯高出一籌。下面基本是原文翻譯，并非路人丙有意惡心讀者。在16個通過鼻孔注入健康志愿者糞便的病人中，13人（81%）治愈。剩下3人在使用另一捐獻(xiàn)者糞便后兩人治愈。使用萬古霉素的27個病人有7人治愈。18個未治愈病人在使用糞便療法后15人治愈，其中11人只需注入一次，4人需要注入兩次。很多被隨機(jī)分到萬古霉素組的病人后來抱怨為何沒分到糞便組。

【相關(guān)事實】：

第一例糞便療法發(fā)表于1958年，至今已有500篇有關(guān)此療法的論文發(fā)表，但本文是第一個隨機(jī)，對照（但不是雙盲）實驗。

艱難梭狀芽孢桿菌感染可導(dǎo)致從腹瀉到致命結(jié)腸炎等一系列癥狀。

【藥源解析】：艱難梭狀芽孢桿菌感染一般是由于使用抗生素導(dǎo)致菌群失調(diào)，所以繼續(xù)使用萬古霉素效果不好，一般有20%的病人對此療法不應(yīng)答，而現(xiàn)在尚無可靠治療辦法。引人正常菌群糞便可以恢復(fù)胃腸細(xì)菌生態(tài)平衡。也有理論認(rèn)為正常糞便里的無害菌能生產(chǎn)殺艱難梭狀芽孢桿菌的抗生素。如果這個力理論正確，未來病人有望使用更干凈的抗生素，但如果第一個理論是對的，這個不太容易被病人接受的療法可能會繼續(xù)下去。

【未來影響】：這個治療方案和現(xiàn)在基因-靶點-藥物的研發(fā)線路可以說風(fēng)馬牛不相及，雖然病人接受程度有限，但療效端的是了得。這也提醒研發(fā)人員不要坐井觀天，只關(guān)心主流研發(fā)模式和思考方式。世界大得很，疾病復(fù)雜得很，不要認(rèn)為我們已經(jīng)知道了治療疾病的主要思路，只要多試試解決細(xì)節(jié)就能發(fā)現(xiàn)新藥。這種盲目樂觀可能已經(jīng)成為新藥研發(fā)的一個主要瓶頸。對于不少疾病現(xiàn)在的主流研發(fā)模式可能存在路線性錯誤。至于這個療法本身，如何找到更方便的給＂藥＂方式，質(zhì)量可控，標(biāo)準(zhǔn)化劑量，和找到病人更能接受的劑型將是它成為標(biāo)準(zhǔn)療法的關(guān)鍵障礙。

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