路人丙侃研發(fā)：新藥研發(fā)的未知與不可知因素

2013年1月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

昨天要聞點(diǎn)評(píng)提到新藥研發(fā)的未知與不可知因素，今天咱們展開(kāi)談?wù)勥@個(gè)問(wèn)題因?yàn)檎_處理這兩類(lèi)不確定因素對(duì)新藥研發(fā)的成敗是非常關(guān)鍵的。

未知和不可知是相對(duì)的。未知指只需要較少投入即能得到的知識(shí)，而不可知指需要非常多的投入才能得到的知識(shí)，指在一定條件限制下無(wú)法獲取，并非完全不可知。二者在理論上無(wú)本質(zhì)區(qū)別，但在資源有限的新藥研發(fā)環(huán)境下有著重要區(qū)分。新藥研發(fā)的核心是通過(guò)最少的投入發(fā)現(xiàn)安全有效的新藥并避免使病人受傷害。如果資源無(wú)限，臨床前研究都可以免了。所有化合物直接上三期，神農(nóng)嘗百草，每個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都明確，無(wú)需判斷。但實(shí)際這種做法兩天就把公司搞破產(chǎn)了，當(dāng)然FDA也不允許這么做。另一個(gè)極端是過(guò)度在臨床前徘徊，試圖挑選最佳產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，由于存在不可知因素，這個(gè)策略也會(huì)浪費(fèi)很多資源和機(jī)會(huì)。

具體來(lái)講，未知指尚未采集的數(shù)據(jù)，如活性，選擇性，安全性（hERG, CYP)，耐受性等，只要肯花一定錢(qián)和時(shí)間，這些可以很快從未知變成已知。不可知指除非你做下一級(jí)，更昂貴的實(shí)驗(yàn)，再多的實(shí)驗(yàn)也無(wú)法得知的知識(shí)。如一個(gè)新藥在某些病人如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。由于動(dòng)物模型很缺乏預(yù)測(cè)性，再多模型，再多劑量，再多動(dòng)物組，重復(fù)無(wú)數(shù)次也無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人療效。在二期臨床之前，這類(lèi)藥物的療效屬不可知的東西。正確處理二者的關(guān)系很復(fù)雜，很多時(shí)候判斷是否做的正確本身就不可知。

一個(gè)錯(cuò)誤是把不可知因素當(dāng)作未知因素，這可能浪費(fèi)開(kāi)發(fā)者時(shí)間和金錢(qián)。比如現(xiàn)在流行花大量時(shí)間和金錢(qián)對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行所謂的＂去風(fēng)險(xiǎn)＂（de-risk)。當(dāng)然有些情況這個(gè)策略是對(duì)的，但過(guò)猶不及，如果某些知識(shí)比如前面講的中樞新藥療效必須得通過(guò)二期臨床發(fā)現(xiàn)，應(yīng)盡快進(jìn)行這種所謂killer實(shí)驗(yàn)，即行還是不行就看這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。現(xiàn)在臨床前安全性測(cè)試多如牛毛，但準(zhǔn)確性和特異性都很差，過(guò)多的de-risk會(huì)貽誤戰(zhàn)機(jī)和選擇錯(cuò)誤的開(kāi)發(fā)藥物。

另一個(gè)錯(cuò)誤是把未知因素當(dāng)作不可知因素，這可能浪費(fèi)時(shí)機(jī)，做無(wú)謂犧牲。比如一個(gè)良好設(shè)計(jì)小的二期臨床可以較準(zhǔn)確地看出一個(gè)藥的療效，但如果你錯(cuò)誤認(rèn)為這種實(shí)驗(yàn)無(wú)法預(yù)測(cè)真正療效，把這個(gè)未知當(dāng)作不可知，則可能把一個(gè)只需要2000萬(wàn)，一年時(shí)間就槍斃的項(xiàng)目花1億，三年時(shí)間槍斃。長(zhǎng)期累計(jì)造成成本飆升。

更低級(jí)的錯(cuò)誤是把未知和不可知都當(dāng)作已知，那如同到兩軍交戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)上做瑜伽，你不一定100%中槍?zhuān)?good luck。

這些原則說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單做起來(lái)難。一是這些判斷本來(lái)就很復(fù)雜，很難。另外當(dāng)你在一個(gè)項(xiàng)目投入很多時(shí)間和資源后，你判斷的客觀性會(huì)大打折扣。你打麻將第一把和最后一把，輸錢(qián)和贏錢(qián)時(shí)面對(duì)同一副牌會(huì)有截然不同的打法，做藥一個(gè)道理。不同的是打麻將你一個(gè)人說(shuō)了算，做藥可就復(fù)雜了。公司內(nèi)部的政治爭(zhēng)斗令本來(lái)已經(jīng)十分復(fù)雜的決策變得更加撲朔迷離。