JAK激酶抑制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

2013年1月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療領(lǐng)域是一個活躍且充滿競爭的領(lǐng)域。這個領(lǐng)域主要的里程碑包括從1980年開始甲氨蝶呤的廣泛使用以及在2000年首次將腫瘤壞死因子靶向生物治療納入治療方案。目前在市場上可供選擇的腫瘤壞死因子抑制劑有五種，同時也有針對B細胞和T細胞相互作用的靶向生物制劑治療。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進展來源于單克隆抗體、可溶性受體融合蛋白和抑制劑的發(fā)展。這些蛋白制劑的治療方式為全身給藥，或經(jīng)靜脈或從皮下給藥，以周或月為時間單位用藥。

最近涌現(xiàn)了一些能抑制細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的可口服的小分子制劑。Tofacitinib（CP-690550）是一種口服Janus激酶抑制劑，它能靶向針對Janus激酶，Janus激酶是一組包含了JAK1, JAK2, JAK3和TYK2的與細胞因子信號傳導(dǎo)相關(guān)的酶。JAK3與JAK1組成復(fù)合物，所以選擇性JAK3抑制劑也會同時影響到JAK1。在細胞因子和其位于細胞膜表面的受體相互作用后，細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)從而激活激酶和信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STAT）。基因轉(zhuǎn)錄的激活會導(dǎo)致被激活的細胞的相應(yīng)蛋白的釋放。比如，當(dāng)細胞因子IL-12與位于T細胞表面的受體相結(jié)合時，它首先激活JAK旁路，然后激活STAT1和tBet，Th1細胞轉(zhuǎn)錄因子。tBet的活化會進一步誘導(dǎo)干擾素γ的釋放。

Tofacitinib最初被界定為JAK3的抑制劑，它能與細胞因子受體I型家族(IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R和IL-21R)的多鏈復(fù)合物的γ共鏈相結(jié)合。這些受體對于激活T細胞是必須的，并且JAK3的突變會導(dǎo)致嚴重的T細胞介導(dǎo)的免疫缺陷。Tofacitinib首次表現(xiàn)出對心臟移植術(shù)后的小鼠動物模型有效，反映出T細胞在移植排斥方面起到至關(guān)重要的作用。除了與T細胞相關(guān)的細胞因子外，JAK激酶也與其他細胞因子受體相關(guān)，如IL-6、I型干擾素、IL-12、IL-23等等。這些細胞因子作用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中諸多不同的細胞類型，如單核細胞來源的細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞和破骨細胞），或間充質(zhì)細胞衍生細胞（成骨細胞、軟骨細胞和滑膜細胞）。Tofacitinib對JAK1和JAK3的共同抑制作用（對JAK2和TYK2的抑制程度較低），在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動物模型中觀察到Tofacitinib的抗炎作用和骨保護作用。此外，Tofacitinib作用于人類單核細胞和滑膜細胞能減少對TNF的反應(yīng)、IL-6和趨化因子生成減少。來自于血和滑膜的人類T細胞能減少STAT1和STAT3的表達，以及減少INFγ和IL-17的產(chǎn)生。

基于臨床前研究的結(jié)果，我們在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中開始了臨床研究，研究結(jié)果顯示這種治療方式是安全且有效的。在《柳葉刀》雜志上，Gerd Burmester和他的同事報道了他們?yōu)槠?個月的3期臨床研究，在該研究中研究者納入了399名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。他們的研究結(jié)果提示在既往對TNF抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者中，與服用安慰劑（同時服用甲氨蝶呤）的患者相比，每日兩次服用5mg或10mg tofacitinib（同時服用甲氨蝶呤）能改善患者的臨床預(yù)后。在第3個月時，ACR20反應(yīng)率在5mg組、10mg組和安慰劑組分別為42%、48%和24%。在第6個月時，ACR20反應(yīng)率在5mg組和10mg組中分別為52%和55%。研究者還將患者納入到專門的機構(gòu)進行4個額外的3期研究，包括安慰劑單藥對照研究和比較tofacitinib聯(lián)合TNF抑制劑阿達木單抗和安慰劑對照的療效。基于這些研究的結(jié)果，美國FDA批準了tofacitinib（每日兩次、每次5mg）在既往對甲氨蝶呤治療效果不佳或耐受的中重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用。

雖然這些臨床研究結(jié)果明顯引起了人們的興趣，但是在最終評價風(fēng)險/效益比例之前還需要與治療安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)。與治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要是感染性副反應(yīng)，研究者解釋這主要是由于tofacitinib對固有免疫和獲得性免疫的作用造成的。因為在小鼠中的研究提示TNF抑制劑治療會增加結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險，所以有發(fā)生結(jié)核風(fēng)險的患者被排除在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究之外。對于粒細胞形成和中性粒細胞趨化因子產(chǎn)生的抑制是出現(xiàn)中性粒細胞不足相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生的原因。藥物對于血脂的影響提出了另外一個問題——即治療是否會影響心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。在藥物對肝功能影響的方面，研究者注意到藥物會顯著增高轉(zhuǎn)氨酶濃度。所以在用藥過程中需加強對肝功能的監(jiān)測，因為治療有可能會引起急性肝功能衰竭。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種異質(zhì)性的疾病，Burmester和他的同事的研究發(fā)現(xiàn)在難治性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，其對治療的反應(yīng)率接近50%，然而使用生物標記能改善反應(yīng)率。雖然在研究中獲得了樣本進行生物標記，但是不幸的是研究者未獲得任何結(jié)果。在小分子藥物的研制過程中，制藥企業(yè)應(yīng)該關(guān)注如何早期發(fā)現(xiàn)那些少數(shù)具有遺傳傾向的會發(fā)生嚴重不良反應(yīng)患者個體。短期的研究顯示藥物對炎性癥狀和體征的有效治療作用。下一步的研究應(yīng)該證實治療對骨和軟骨破壞，甚至對關(guān)節(jié)修復(fù)的有效作用。我們需要長期隨訪研究的結(jié)果來評估另外一些不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，如癌癥的發(fā)生風(fēng)險，以及如何保護心血管不良事件的發(fā)生。

在甲氨蝶呤治療和生物制劑治療后，口服信號傳導(dǎo)抑制劑或許成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療發(fā)展中的另一個里程碑。我們可以進一步擴大已得的研究結(jié)果：tofacitinib在其他疾病中的應(yīng)用（如潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病和器官移植）。目前正在研制具有不同特性的其他JAK和非JAK激酶抑制劑。

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