2012年非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

2013年1月9日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：宋勇、陳芳芳

2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of clinical Oncology，ASCO）以及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO) 在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）方面發(fā)布新的研究進(jìn)展。現(xiàn)對(duì)NSCLC的內(nèi)科治療研究最新進(jìn)展進(jìn)行了回顧和梳理，按一線治療、二三線治療、維持治療等分類綜述。

一、晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療

1、S-1聯(lián)合順鉑可以作為晚期NSCLC新的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。日本Sakai H等[1]報(bào)告了比較S-1聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究結(jié)果。研究納入608例晚期NSCLC患者，隨機(jī)給予S-1+順鉑（80 mg/m2/d或40 mg/m2 bid，d1、d21 + 60mg/m2 ， q5w）或者多西他賽+ 順鉑（60mg/m2，d1 + 80mg/m2，d1，q3w）。主要終點(diǎn)為生存期（OS）。S-1+順鉑組與多西他賽+順鉑組的中位生存期（16.1m vs 17.1m）以及中位PFS（4.9m vs 5.2m）均無(wú)明顯差異，主要毒性分別為（SP vs DP）：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（1.0% vs 7.4%），3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（22.9% vs 73.4%），3/4級(jí)感染（5.3% vs 14.5%），1/2級(jí)脫發(fā)（12.3% vs 59.3%）。研究結(jié)果顯示兩組間的OS與PFS無(wú)差異，但是S-1聯(lián)合順鉑的耐受性好于多西他賽聯(lián)合順鉑，同時(shí)SP組通過(guò)問(wèn)卷分析的生活質(zhì)量也較后者提高。
2、對(duì)PS2的晚期NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合卡鉑較培美曲塞單藥顯著改善生存。Lilenbaum R等[2]報(bào)告了比較培美曲塞單藥與培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療PS2的晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究。研究納入205例PS2晚期NSCLC患者，中位年齡為65歲，隨機(jī)分為培美曲塞單藥組（500mg/m2，q3w×4 ）以及培美曲塞聯(lián)合卡鉑組（500mg/m2 + AUC 5，q3w×4），主要終點(diǎn)為OS。與單藥組相比，聯(lián)合組中位PFS（5.9m vs 3.0m，HR=0.46，P<0.001）和中位OS（9.1m vs 5.6m，HR=0.57，P=0.001）均顯著延長(zhǎng)，客觀緩解率(24.0% vs 10.5%，P<0.029)也明顯增高。并且，在這組高危患者中，聯(lián)合用藥的毒性主要為3/4級(jí)貧血（11.7% vs 3.9%，p=0.066），余毒性發(fā)生率與單藥組無(wú)顯著差異。所以該研究者認(rèn)為，基于聯(lián)合用藥獲益明顯，協(xié)議組盡快修改指南，應(yīng)用臨床。
3、一線化療與厄洛替尼交替治療的PFS獲益在EGFR突變亞組中最為顯著。FAST ACT-II [3]是一項(xiàng)關(guān)于一線化療與厄洛替尼交替治療晚期NSCLC的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期研究。研究納入451例既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC 患者。所有患者均給與吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑（q3W，最多6周期），不同的是實(shí)驗(yàn)組交替給予厄洛替尼（150mg，D15-28），化療6周期后給予厄洛替尼進(jìn)行維持治療，而對(duì)照組則給予安慰劑。研究的主要終點(diǎn)為PFS。厄洛替尼組與安慰劑組相比，中位PFS（7.6m vs 6.0m，HR=0.57，P<0.0001），中位OS（18.3m vs 15.2m，HR=0.79，P<0.042），均有顯著意義。在出現(xiàn)客觀緩解的患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于安慰劑組（10.3m vs. 5.6m，HR=0.32， P<0.0001）。對(duì)EGFR突變亞組進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與安慰劑的中位PFS（18.8m vs 8.8m，HR=0.25，P<0.0001），中位OS（31.4m vs 20.6m，HR=0.48，P<0.009），差距更加顯著。所以，F(xiàn)AST ACT 模式可能為EGFR突變型及EGFR狀態(tài)未明NSCLC治療帶來(lái)新的思路。

4、對(duì)于不適合化療的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延長(zhǎng)PFS與OS，但獲益僅出現(xiàn)在厄洛替尼治療28天內(nèi)發(fā)生皮疹的患者中。Lee SM等[4]發(fā)表比較厄洛替尼與安慰劑治療不適合一線化療的晚期NSCLC患者的隨機(jī)、III期研究(TOPICAL)更新生存結(jié)果。共有670名ECOG PS2/3 或ECOG PS 0/1且有多個(gè)伴發(fā)疾病，不適合化療的晚期NSCLC患者參加此項(xiàng)研究，其中350例患者隨機(jī)分配入厄洛替尼組（150mg），其余320例給予安慰劑。研究終點(diǎn)為OS、PFS、不良事件以及生活質(zhì)量。并設(shè)計(jì)EGFR突變以及開(kāi)始厄洛替尼治療≤28天出現(xiàn)皮疹兩個(gè)亞組。厄洛替尼與安慰劑組的PFS有差異（HR=0.83，95%CI =0.71-0.97，p=0.02）。在開(kāi)始厄洛替尼治療≤28天出現(xiàn)皮疹亞組中，厄洛替尼組與安慰劑組，OS（HR=0.76，95%CI =0.63-0.92，p=0.01）與PFS（HR=0.66，95%CI =0.54-0.80，p＜0.01）有顯著意義。不良事件發(fā)生情況，厄洛替尼組3/4級(jí)腹瀉顯著多于安慰劑組(8.4% vs. 1.3%, P<0.001)，余相似。

5、阿法替尼，尤其是在伴有最為常見(jiàn)的EGFR突變類型的患者中，相較化療可使無(wú)進(jìn)展生存期幾乎延長(zhǎng)一倍。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)楊志新[5]公布的LUX-Lung 3—阿法替尼對(duì)比培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺（NSCLC）的III期臨床研究結(jié)果。345例晚期肺腺癌患者按2:1隨機(jī)分組至阿法替尼組和培美曲塞聯(lián)合順鉑組，主要終點(diǎn)為PFS。:對(duì)于所有患者，阿法替尼組與化療組的中位PFS分別為11.1個(gè)月和6.9個(gè)月（HR=0.58， p=0.04）。值得重視的是，在那些伴有最為常見(jiàn)的EGFR突變類型（del19和L858R，占所有EGFR突變的90%）的患者中，阿法替尼組患者中位PFS 為13.6個(gè)月，而對(duì)照組則為6.9個(gè)月（HR=0.47，p＜0.0001）。

6、含貝伐珠單抗方案治療CNS轉(zhuǎn)移患者的安全性可接受。Besse B等[6]報(bào)告了貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療無(wú)癥狀初治腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC的II期研究BRAIN。實(shí)驗(yàn)共入選的91例有無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移IV期非鱗癌NSCLC患者，其中67例一線給予卡鉑（AUC 6，q3w≤6周期）+紫杉醇 (200mg/m2，q3w周期)+ 貝伐珠單抗（15mg/kg, q3w直至進(jìn)展/不可接受的毒性），余24例患者厄洛替尼（150mg/d，直至進(jìn)展/不可接受的毒性）+貝伐珠單抗（15mg/kg，q3w直至進(jìn)展/不可接受的毒性）。主要終點(diǎn)：6個(gè)月PFS。研究表明患者達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS的標(biāo)準(zhǔn)，并且原發(fā)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移與其他轉(zhuǎn)移部位患者的緩解率相似，與歷史對(duì)照相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率低。

7、EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，與化療相比不能延長(zhǎng)生存。中國(guó)周彩存教授發(fā)起的OPTIMAL研究[7]以及日本的WJTOG3405研究[8]數(shù)據(jù)均表明一線TKI治療雖然有PFS上的獲益，但患者生存時(shí)間并未明顯延長(zhǎng)。OPTIMAL研究認(rèn)為EGFR-TKI組生存期不能獲益的原因是特羅凱組二線治療比例低于GC組（61% vs 78%），并且平均化療周期僅2周。并且實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TKI治療和化療均接受過(guò)的患者OS最長(zhǎng)，只接受化療的患者OS最短。

二、晚期非小細(xì)胞肺癌二、三線治療

1、對(duì)于晚期經(jīng)治ALK+ NSCLC, 克唑替尼相對(duì)于單藥化療顯著延長(zhǎng)了PFS，提高了ORR。
Shaw AT 等[9]報(bào)告了PROFILE 1007研究（克唑替尼 vs 化療二、三線治療）中期數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)：PFS 。納入ALK+既往一次含鉑化療的IIIB/IV期NSCLC，其中173例患者給予克唑替尼（250mg bid，q21d），174例患者給予培美曲塞（500mg/m2，q21d）或多西他賽（75mg/m2 ，q21d）。兩組ORR%（65.3 vs 19.5，OR=3.4，95%CI=2.5-4.7，P<0.001），克唑替尼疾病緩解率明顯高于化療組。同時(shí)克唑替尼組中位PFS為 7.7個(gè)月，而培美曲塞/多西他賽組中位PFS僅為3.0個(gè)月（HR=0.49，95%CI=0.37-0.64，P<0.001）。研究結(jié)果支持克唑替尼作為經(jīng)治晚期ALK+ NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。
2、對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥改善PFS與OS。Aerts JG等[10]報(bào)告了比較厄洛替尼與厄洛替尼聯(lián)合不同化療治療復(fù)發(fā)NSCLC的隨機(jī)、II期研究結(jié)果（NVALT-10）。一線化療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC隨機(jī)分配，聯(lián)合組(n=116)：厄洛替尼 150mg d2-16 +（鱗癌）多西他賽 75mg/m2 q3w或（非鱗癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w，單藥組（n=115）：無(wú)論鱗癌還是非鱗癌，厄洛替尼150mg。主要終點(diǎn)：PFS。聯(lián)合組與單藥組中位PFS（6.1m vs 4.9m，HR=0.78，95%CI=0.59-1.04，P=0.09）以及中位OS（7.8m vs 5.5m，HR=0.67，95%CI=0.50-0.93，P=0.02）均有顯著差異。但是亞組分析中，對(duì)于鱗癌患者，多西他賽聯(lián)合厄洛替尼的療效不優(yōu)于厄洛替尼單藥，并且聯(lián)合治療增加毒性，安全譜與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致，且提示培美曲塞聯(lián)合治療中，厄洛替尼毒性水平增加。另Lee DH [11]報(bào)告的S103比較厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞與厄洛替尼或培美曲塞二線治療不吸煙晚期非鱗NSCLC的II期隨機(jī)研究，也表明厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞中位PFS優(yōu)于單藥厄洛替尼或培美曲塞。

3、對(duì)于EGFR野生型的NSCLC患者，多西他賽較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率。Garassino MC等[12]TAILOR實(shí)驗(yàn)納入EGFR野生型既往接受含鉑兩藥化療晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC患者219例，110例隨機(jī)入多西他賽組（ 75mg/m2 d1,21 或35mg/m2 d1,8,15,28 ），109例入厄洛替尼（150mg/d），主要研究終點(diǎn)：OS。多西他賽組與厄洛替尼組中位PFS（3.4m vs 2.4m，HR=0.69，95%CI=0.52-0.93，P=0.014），各亞組分析也顯示多西他賽組的PFS大都優(yōu)于厄洛替尼組。同時(shí)多西他賽組的腫瘤緩解率（13.9% vs 2.2%）和疾病控制率(41.5% vs 22.8)更高，并且兩組不良反應(yīng)相近。TAILOR是唯一一項(xiàng)頭對(duì)頭比較厄洛替尼與多西他賽治療EGFR野生型患者的前瞻性研究，由此可見(jiàn)，二線使用EGFR-TKI并非EGFR野生型肺癌患者首選方案。

4、聯(lián)合使用西妥昔單抗對(duì)進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的二線治療療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。SELECT研究[13]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用西妥昔單抗及單藥使用培美曲塞組中mOS分別為7.79個(gè)月和6.93個(gè)月（P=0.8636），二線培美曲塞治療中聯(lián)合使用西妥昔單抗并沒(méi)有延長(zhǎng)NSCLC患者PFS或OS。而Janjigian YY等[14]在阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR突變且EGFR抑制劑獲得性耐藥的NSCLC臨床研究中，聯(lián)合組DCR 為94%，18%患者PFS達(dá)到9個(gè)月，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗的療效令人鼓舞。所以，西妥昔單抗的應(yīng)用仍需大量臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

三、維持治療

NSCLC患者接受標(biāo)準(zhǔn)的一線化療后，維持治療對(duì)病情穩(wěn)定的患者能帶來(lái)進(jìn)一步的臨床獲益。針對(duì)不同受益群體，優(yōu)化維持治療的方案和療程，完善個(gè)體化治療是 NSCLC維持治療的進(jìn)一步發(fā)展方向。近年多項(xiàng) NSCLC維持治療的相關(guān)臨床研究進(jìn)一步奠定了維持治療在肺癌治療中的地位。

1、培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者 PFS和OS。Reck M等[15]研究者在本次ESMO會(huì)議上公布了比較晚期非鱗癌NSCLC誘導(dǎo)治療后培美曲塞維持與安慰劑維持治療的III期研究（PARAMOUNT）的最終數(shù)據(jù)。研究納入939例IIIB-IV期非鱗癌NSCLC患者，在培美曲塞聯(lián)合順鉑（培美曲塞500mg/m2，順鉑75mg/m2，d1，q21d）誘導(dǎo)治療4周期后，療效評(píng)價(jià)為CR/PR/SD的患者共539例，按2:1隨機(jī)分組，其中培美曲塞組（500 mg/m2 ，d1，q21d）359例，安慰劑組（d1，q21d）180例，兩組均給與最佳支持治療（BSC）。研究主要終點(diǎn)為OS。PARAMOUNT試驗(yàn)的最終結(jié)果顯示在非鱗癌的NSCLC患者中，培美曲塞維持治療組與安慰劑組的mOS為分別為13.9月和11.0月(HR=0.78，P=0.0195)，表明培美曲塞繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長(zhǎng)生存，并且不同亞組分析中也獲得了一致的生存結(jié)果，是第一項(xiàng)證明繼續(xù)維持治療對(duì)于晚期NSCLC的病程有影響的研究，改變了該類患者的治療模式。

四、新靶點(diǎn)藥物的探索

1、克唑替尼治療ROS1重排晚期NSCLC的臨床活性。ROS1重排是NSCLC獨(dú)特的分子亞型，ROS1基因重新排列引起的癌癥在非小細(xì)胞肺癌中占1%，肺癌治療的靶點(diǎn)之一。實(shí)驗(yàn)共入組15例患者，對(duì)其中14名患者療效評(píng)價(jià)，ORR 57.1%，疾病控制率（DCR） 79%，治療的中位時(shí)間為25.7周。研究提示克唑替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有顯著的抗腫瘤活性[16]。

2、Selumetinib——MEK1/2強(qiáng)效抑制劑。Janne PA 等[17]發(fā)布了Selumetinib聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變晚期NSCLC的療效與患者自述結(jié)果。結(jié)果顯示，87例患者中，多西他賽+Selumetinib組的主要終點(diǎn)OS與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.4m vs 5.2m，HR=0.80，p=0.2069 ），但次要終點(diǎn)PFS（5.3m vs 2.1m，HR=0.58，p=0.0138）和ORR（37.2 vs 0， p小于0.0001）均顯著優(yōu)于安慰劑組。這是一項(xiàng)隨機(jī)、II期研究Selumetinib聯(lián)合多西他賽治療KRAS突變晚期NSCLC具有臨床獲益的前瞻性研究。

3、Dacomitinib (PF-00299804)—抑制EGFR、HER2與HER4的不可逆TKI。一線治療EGFR突變或HER2突變或擴(kuò)增肺癌。Kris M等[18]公布早期研究結(jié)果，與安慰劑組相比，Dacomtinib一線治療EGFR外顯子19或21突變肺癌患PR達(dá)到74%，初步1年P(guān)FS率達(dá)74%，初步中位PFS達(dá)17個(gè)月，初步數(shù)據(jù)顯示Dacomtinib治療HER2晚期NSCLC有活性。

4、Ramucirumab(IMC1121B; RAM) —抑制VEGFR-2結(jié)合與信號(hào)傳導(dǎo)的完全人源化單克隆抗體。在聯(lián)合含鉑化療治療復(fù)發(fā)或晚期NSCLC的一項(xiàng)隨機(jī)II期開(kāi)放研究中，非鱗癌患者中期療效分析結(jié)果令人鼓舞。培美曲塞/鉑類化療聯(lián)合RAM的疾病控制率高達(dá)87%，中位PFS達(dá)到6.3個(gè)月。RAM聯(lián)合培美曲塞/鉑類化療的安全性與既往RAM的臨床研究一致，最常見(jiàn)不良事件包括乏力、惡心、食欲減退、高血壓、嘔吐、鼻出血、頭痛、中性粒細(xì)胞減少與貧血[19]。

此外還有抗程序性死亡-1(PD-1)藥物BMS-936558、HSP抑制劑Ganetespib等[20、21]新靶點(diǎn)藥物進(jìn)行治療晚期NSCLC的臨床活性與安全性的研究。這些靶向藥物的研發(fā)，進(jìn)一步推動(dòng)肺癌的個(gè)體化治療。由此可見(jiàn)，探討已知靶點(diǎn)藥物繼發(fā)耐藥機(jī)制以及研發(fā)新靶向藥物是今后NSCLC研究的主要方向。

五、生物學(xué)標(biāo)志物

在Rosell R等[22]通過(guò)對(duì)EURTAC研究中95例患者EML4-ALK融合基因、TP53突變、EGFR T790M突變以及BIM mRNA表達(dá)的分析，認(rèn)為NSCLC中額外的遺傳事件調(diào)節(jié)了由EGFR突變引起的基因譜，并且推薦常規(guī)檢測(cè)T790M突變與BIM mRNA表達(dá)。Reinmuth N等NSCLC II期INNOVATIONS研究中認(rèn)為與腫瘤有顯著相關(guān)性的血清標(biāo)志物 (P<0.05)有tVEGFR1與tVEGFR2/tVEGF、tVEGFR2與tVEGF、sFLT1與sTIE2、sKDR與sICAM1以及sFLT4與sICAM1[23]。在LACE-BIO匯總分析中認(rèn)為完全切除的NSCLC中TP53突變是預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[24]。

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