小知識(shí)：腫瘤的病毒療法

2013年1月8日 | Filed under: 抗腫瘤藥,推薦技術(shù),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

【藥源按】加拿大生物制藥公司Oncolytics Biotech的首席執(zhí)行官Brad Thompson剛剛在《基因工程和生物技術(shù)新聞》撰文，陳述腫瘤的病毒療法逐漸會(huì)演變成治療癌癥的主要手段之一。目前正在開發(fā)的溶瘤病毒有：腺病毒、新城疫病毒（Newcastle Disease）、痘病毒、單純皰疹病毒、水皰性口炎病毒以及呼腸孤病毒等等。這些病毒在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)不大會(huì)傷害正常組織，因此具有很大的發(fā)展?jié)摿ΑＴ摴镜呐R床候選藥REOLYSIN在包括單獨(dú)或與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用藥的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示積極療效。下面編譯文章來源于網(wǎng)絡(luò)，是關(guān)于溶瘤病毒治療癌癥的簡單介紹。

溶瘤病毒（oncolytic poxvirus）是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒，在1991年，Martuza等人在《Science》雜志發(fā)表文章，稱轉(zhuǎn)基因HSV在惡性膠質(zhì)瘤治療中有一定的效果以后，采用HSV進(jìn)行的溶瘤病毒治療就日益受到關(guān)注。其原理是通過對(duì)自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，在其內(nèi)大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。

近年來，溶瘤病毒治療引起了廣泛關(guān)注。2011年九月，來自加拿大渥太華大學(xué)，美國抗癌藥研發(fā)公司Jennerex等處的研究人員在《自然》雜志發(fā)表論文，介紹了他們的病毒治療癌癥的初步臨床結(jié)果。作者對(duì)23名已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌、皮膚癌、卵巢癌以及肺癌的患者中進(jìn)行了試驗(yàn)。病人分別接受了5種不同劑量水平的靶向溶瘤細(xì)胞痘病毒JX-594病毒單劑靜脈內(nèi)注射治療。87%的病人接受的是最高劑量水平的治療，在此部分病人中，注射的腫瘤靶向病毒成功地跟隨腫瘤細(xì)胞到達(dá)全身并進(jìn)行了復(fù)制，成功阻止了腫瘤的繼續(xù)生長，并且沒有干擾正常組織。其余接受低劑量治療的病人病情也趨于穩(wěn)定，所有劑量水平的治療均處于可接受范圍內(nèi)，病人僅出現(xiàn)輕微的副作用，比如流感樣癥狀。JX-594能選擇性地在癌癥細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并最終通過激活表皮生長因子受體(EGFR)/ ras通路殺死癌癥細(xì)胞，這不僅具有直接溶瘤細(xì)胞效應(yīng)，還能同時(shí)表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)從而阻斷腫瘤血供和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。

2012年8月，法國國家科學(xué)研究院（CNRS）的科學(xué)家獨(dú)辟蹊徑，利用艾滋病病毒治療癌癥并獲得一定結(jié)果。利用艾滋病病毒（HIV）的復(fù)制機(jī)制，該機(jī)構(gòu)的研究人員培育出了一種突變體蛋白。該物質(zhì)能極大提高抗癌藥物的功效，在與抗癌藥物聯(lián)合使用時(shí)，藥物劑量減至先前的1/300即可達(dá)到同樣的療效。相關(guān)論文發(fā)表在8月23日出版的《公共科學(xué)圖書館—遺傳學(xué)》上。法國科學(xué)家首先通過向HIV基因中插入一種人類基因?qū)ζ溥M(jìn)行改造。這種基因能夠促成脫氧胞苷激酶(dCK)的產(chǎn)生。脫氧胞苷激酶是催化抗病毒和抗腫瘤藥物在人體內(nèi)合成其單磷酸鹽的關(guān)鍵酶，是激活抗腫瘤藥物的關(guān)鍵所在。不少病毒或癌細(xì)胞對(duì)藥物的抗藥性都與人體細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶的失活相關(guān)。因此，近幾年來全世界的科學(xué)家們一直試圖通過增加脫氧胞苷激酶的活性、提高其效率的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的抑制。根據(jù)HIV的繁殖方式，該研究團(tuán)隊(duì)建立一個(gè)包括近80個(gè)艾滋病病毒突變的突變體庫，并結(jié)合抗癌藥物對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以確定其功效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些突變體在識(shí)別脫氧胞苷激酶方面比傳統(tǒng)的未變異蛋白更有效。當(dāng)抗癌藥物與這些突變體蛋白聯(lián)合使用時(shí)，在劑量上只需原先的1/300即可達(dá)到同樣的療效。這種方法不但能夠降低大劑量抗癌藥物在使用時(shí)所有可能產(chǎn)生的副作用，還能極大地提高效率。

迄今開發(fā)的溶瘤病毒有腺病毒、Newcastle病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、水皰性口炎病毒以及呼腸孤病毒等。腺病毒是雙鏈線性DNA基因的無包膜病毒，顆粒大小在70至90納米之間。包括ONYX-015和H101等多個(gè)設(shè)計(jì)版本已經(jīng)在臨床上評(píng)價(jià)。其中上海三維生物技術(shù)有限公司的重組人5型腺病毒（H101）在2006年被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)臨床使用，用于與化療結(jié)合治療難治性晚期鼻咽癌， H101注射液是世界上第一個(gè)由官方機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)的抗腫瘤溶瘤病毒藥物。

H101是經(jīng)過基因工程改造的一種普通感冒腺病毒。它可以選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)繁殖，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞影響很小。該項(xiàng)目于1999年立項(xiàng)后，成功完成了臨床前及臨床I、II、III期試驗(yàn)。這種治療具有很明確的安全性，大部分接受治療的病人主要的副反應(yīng)是發(fā)熱。SFDA的批準(zhǔn)是基于多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床III期試驗(yàn)，研究比較了H101與5-FU和順鉑化療結(jié)合相對(duì)于該化療的有效率。H101組顯示了優(yōu)于單純化療組27%的有效率。

Oncolytics Biotech公司開發(fā)的REOLYSIN來源于天然存在的呼腸孤病毒，三期臨床實(shí)驗(yàn)證明REOLYSIN單獨(dú)或與卡鉑或紫杉醇聯(lián)合用藥治療鉑類抗藥的頭頸癌顯示積極療效。

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