訪談：腫瘤免疫療法

2013年1月6日 | Filed under: 抗腫瘤藥,熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

【藥源按】美國《科學(xué)》（Science）雜志在12月21日將“腫瘤免疫療法”列為2013年最值得關(guān)注的六大科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)域之一。因此本站轉(zhuǎn)載生物谷采訪北京軍區(qū)總醫(yī)院中心實驗科主任譚曉華教授的文章。

譚曉華：我國腫瘤免疫療法發(fā)展迅速規(guī)范化程度有待提高
我國腫瘤免疫療法，特別是臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的普及程度應(yīng)該算得上世界先進水平，這一點令國外的同行們都驚嘆不已。這主要得益于我國有豐富的臨床病例資源、相對靈活的應(yīng)用方式以及一大批獻身于腫瘤免疫療法的科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者。
然而，我國這類治療的規(guī)范化程度有待于提高，近年來許多醫(yī)療單位開展此類項目時出現(xiàn)重效益輕學(xué)術(shù)的趨勢，甚至出現(xiàn)有條件上沒有條件也上的現(xiàn)象。治療不規(guī)范、隨意擴大適應(yīng)癥和治療范圍等情況較為普遍，加上國家對該類治療方法（主要指以細胞治療為基礎(chǔ)的免疫療法）尚沒有出臺相應(yīng)的規(guī)范、標(biāo)準或指南，更助長了一些亂象的發(fā)生。

因此，我個人認為，在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，一方面國家衛(wèi)生行政部門應(yīng)盡早出臺相應(yīng)的規(guī)范，標(biāo)準或指南，切實實施申報準入制度，以保證醫(yī)療單位開展此類項目時做到規(guī)范、有序和可控。另一方面，學(xué)術(shù)機構(gòu)、科研院所和相關(guān)企業(yè)應(yīng)加強本領(lǐng)域相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的研究，注重學(xué)術(shù)價值和科學(xué)意義，積極鼓勵多學(xué)科、多中心的臨床試驗研究，強調(diào)原始創(chuàng)新、源頭創(chuàng)新，加大對創(chuàng)新研究投入力度等。只有在我國發(fā)表高水平論文多了，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性成果或產(chǎn)品多了，真正出現(xiàn)了具有世界級品牌的細胞或免疫療法相關(guān)產(chǎn)品，我國才能算得上是真正的免疫療法大國。

譚曉華：腫瘤免疫治療對腫瘤選擇性殺傷作用更強、毒副作用更小

與目前傳統(tǒng)的治療手段（主要是放、化療和手術(shù)等）相比，腫瘤免疫治療至少在以下兩個方面具有優(yōu)勢：
(1)對腫瘤的選擇性殺傷作用更強
免疫治療在機制上是利用、調(diào)動或激活機體的免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。正常人之所以不患腫瘤，一個重要的因素是健康人的免疫系統(tǒng)對腫瘤具有強有力的免疫監(jiān)視作用，一旦發(fā)現(xiàn)機體存在惟患腫瘤的隱患（如各種原因造成細胞的突變），免疫系統(tǒng)即能將其清除；而易患腫瘤的人，其機體免疫系統(tǒng)常發(fā)生異常，不能對腫瘤起到免疫監(jiān)視和免疫殺傷作用。免疫殺傷作用常只針對機體內(nèi)性質(zhì)發(fā)生了改變的細胞如腫瘤細胞[常有某種（些）腫瘤相關(guān)抗原的過表達]或與腫瘤細胞具有某些共性的細胞（如共同表達某種相同的腫瘤相關(guān)抗原，可能導(dǎo)致自身免疫性疾病），不會傷及無辜。因此，腫瘤免疫治療的針對性更強，特異性更高。

（2）毒副作用更小
正是由于免疫治療抗腫瘤機制的獨特性，其在治療過程中或后所造成的毒副作用遠低于傳統(tǒng)的放化療。盡管理論上針對某些特定腫瘤相關(guān)抗原的特異性細胞免疫治療和單克隆抗體靶向治療有引起自身免疫性疾病的風(fēng)險，但相關(guān)的臨床試驗研究和臨床應(yīng)用證實自身免疫性疾病的發(fā)生率很低，即便發(fā)生，也常較輕微并且可控。

癌癥已取代心腦血管疾病成為人類健康的第一大殺手，而且發(fā)病率和病死率仍然呈現(xiàn)不斷上升趨勢。而免疫治療被認為最有可能成為治愈腫瘤的方法。近年來，腫瘤免疫治療領(lǐng)域產(chǎn)生了許多重大的事件，如2010年4月美國FDA批準了dendreon公司研發(fā)的世界上第一個癌癥治療性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）用于無癥狀或微小癥狀、去勢抗性的轉(zhuǎn)移性晚期前列腺癌的治療；2011年3月又批準了易普利姆瑪（ipilimumab）用于晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，易普利姆瑪是一種單克隆抗體靶向藥物，能有效阻滯一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，該分子對機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮負調(diào)控作用，常會削弱機體免疫系統(tǒng)殺死癌細胞的能力。2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎分別授予了發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞和天然免疫模式識別受體的三位科學(xué)家等，加上各種靶向針對不同分子的單克隆抗體在腫瘤免疫治療中已有十多年成熟和成功的經(jīng)驗，最近一期的美國《科學(xué)》（Science）雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一也就比較容易理解了。

譚曉華：抗體療法是腫瘤免疫療法中最璀璨的明珠

腫瘤免疫療法的方式很多，目前沒有統(tǒng)一的分類。根據(jù)其執(zhí)行腫瘤殺傷作用的效應(yīng)分子，可分為細胞療法和抗體療法，分別由免疫效應(yīng)細胞（如T細胞、NK細胞等）和靶向針對腫瘤細胞或執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)功能的細胞上特定分子靶點的單克隆抗體執(zhí)行效應(yīng)功能。

抗體療法是目前腫瘤靶向治療中最受關(guān)注的領(lǐng)域，也是腫瘤免疫療法中最璀璨的明珠，該療法已在臨床廣泛應(yīng)用十幾年，有很成熟和成功的經(jīng)驗。臨床上已有多種針對不同腫瘤的單克隆抗體制品，如靶向針對Her2陽性乳腺癌的赫賽汀(Herceptin)（曲妥珠單抗）、針對血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的阿瓦斯汀（Avastin）（貝伐單抗）、針對CD20陽性淋巴瘤的美羅華（Rituximab）（利妥昔單抗）等。抗體療法的發(fā)展趨勢除繼續(xù)開發(fā)更多直接針對腫瘤表面相關(guān)分子的產(chǎn)品外，靶向針對執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)功能細胞的單克隆抗體研發(fā)也展現(xiàn)巨大的前景，此類單抗研發(fā)的標(biāo)志性事件是美國FDA在2011年批準的易普利姆瑪（ipilimumab）用于晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，而另一類針對程序性死亡(PD)-1受體的單抗也在開展相關(guān)的臨床試驗研究，已有的臨床研究結(jié)果表明多種晚期腫瘤對該單抗有較高的應(yīng)答率，此結(jié)果已發(fā)表在今年一期的新英格蘭雜志上。

譚曉華：如何有效地激發(fā)機體自身的腫瘤（抗原）特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）免疫反應(yīng)是熱點

細胞療法是目前免疫治療研究的前沿?zé)狳c，是一種非常個體化的腫瘤免疫治療方式，常需要利用患者自身的免疫細胞，通過對自身的免疫細胞進行體外擴增、修飾或改造后再回輸至患者體內(nèi)，實現(xiàn)抗腫瘤的目的。目前研究最多的是如何有效地激發(fā)機體自身的腫瘤（抗原）特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）免疫反應(yīng)，這方面的策略包括樹突狀細胞瘤苗、體外擴增腫瘤浸潤性T淋巴細胞（TIL）進行過繼免疫回輸?shù)鹊取＿@類免疫療法屬于適應(yīng)性或獲得性免疫（adaptive immune）范疇，即需要通過誘導(dǎo)或激發(fā)后才能產(chǎn)生，這種反應(yīng)針對性很強，只針對特定的靶分子如腫瘤相關(guān)抗原，屬于特異性免疫反應(yīng)。另一種細胞療法是體外擴增體內(nèi)原本存在的免疫細胞如NK細胞或T 細胞等后進行過繼免疫治療，這些細胞在體內(nèi)執(zhí)行天然免疫（innate immune）功能，是機體免疫系統(tǒng)的第一道防線，但在機體惟患腫瘤后這些細胞的功能發(fā)生異常，目前可利用體外擴增的方式使其大量擴增和糾正其功能異常后再體內(nèi)回輸。
在細胞治療方面，成熟的產(chǎn)品并不多，除Sipuleucel-T獲得美國FDA批準應(yīng)用于臨床外，還有一些相關(guān)的腫瘤疫苗產(chǎn)品在某些國家獲得批準得到應(yīng)用或被許可酌情使用，如韓國的CreaVaxRCC，巴西的Hybricell，俄羅斯的OncoPhage，歐洲的OncoVax和BiovaxID，加拿大的Melacrine和古巴的CimaVax EGF等。但這些腫瘤細胞治療產(chǎn)品在臨床上應(yīng)用所獲得的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)遠不及抗體產(chǎn)品，可能的原因是細胞產(chǎn)品對患者有很強的針對性，常需要個體化制備，要求的條件高；而且，細胞治療的抗腫瘤機制常以細胞免疫為主，機制復(fù)雜，影響因素多，臨床療效評價手段匱乏等。然而，淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)是抗腫瘤免疫最主要也是最重要的機制，深入探討和研發(fā)細胞免疫治療方法及相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)是今后該領(lǐng)域發(fā)展的重點。

譚曉華：挑戰(zhàn)在于如何克服腫瘤的免疫耐受和免疫逃逸？

無論是細胞療法還是抗體療法，影響長期療效的一個重要原因是所謂的免疫耐受和免疫逃逸。腫瘤本身是很“聰明”的細胞，能通過各種免疫耐受或逃逸機制阻止機體免疫系統(tǒng)對其進行攻擊和殺傷，腫瘤本身可產(chǎn)生許多免疫抑制性分子，如TGF- 、IL-10和VEGF等，能塑型（shape）免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫抑制調(diào)節(jié)細胞，如CD25+FoxP3+ 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），髓系來源的抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 等，導(dǎo)致多種免疫調(diào)節(jié)抑制分子的過表達，如CTLA-4、FoxP3和PD-1等，誘導(dǎo)免疫表位漂移（epitope drift）和變種（varieties）等等，特別是腫瘤局部形成的免疫抑制微環(huán)境成為各種腫瘤免疫治療發(fā)揮有效作用的一道天然屏障和防火墻，致使回輸至體內(nèi)的效應(yīng)細胞無法進入腫瘤局部發(fā)揮效應(yīng)，即便進入，也有可能被再次“教育”而喪失功能等。

目前臨床是并沒有十分行之有效的策略應(yīng)對腫瘤的免疫逃逸，必須采取綜合應(yīng)對措施，如放化療可能對腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境有破壞作用，免疫治療聯(lián)合放化療可顯著增強抗腫瘤效果。開發(fā)更多的靶向針對調(diào)節(jié)分子或細胞的小分子藥物、單克隆抗體等，可能有助于在克服免疫耐受或免疫逃逸方面發(fā)揮積極的作用。

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