要聞點評2013-1-3 Biogen治療ALS實驗藥物dexpramipexole 三期臨床實驗完敗

2013年1月4日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：Biogen Idec今天宣布其治療amyotrophic lateral sclerosis （ALS）的實驗藥物dexpramipexole 在一個三期臨床實驗中沒有顯示任何療效。這個藥物在二期臨床表現(xiàn)尚好，高劑量組比安慰劑減慢35%疾病惡化速度并有量效關(guān)系變化（即低劑量低療效，高劑量高療效），但勉強達到統(tǒng)計學(xué)顯著。此前有46%的分析家估計這個三期臨床會有正結(jié)果并預(yù)計該產(chǎn)品會有3-10億美元的年銷售。

【相關(guān)事實】：
ALS也稱Lou Gehrig氏病，因為30年代美國紐約洋基棒球隊著名選手Lou Gehrig死于這個病。該病的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)細胞壞死導(dǎo)致肌肉萎縮最后導(dǎo)致呼吸衰竭。

Dexpramipexole 最早是由弗吉尼亞大學(xué)的一個教授發(fā)現(xiàn)，后由一個叫Knopp的小公司開發(fā)至臨床。因Biogen的神經(jīng)疾病部門負責人曾是一名熟悉ALS的醫(yī)生，所以收購了這個產(chǎn)品。

現(xiàn)在只有一個治療ALS的藥物，賽諾菲的Rilutek，但療效一般，只有5000萬美元的年銷售。

【藥源解析】：ALS的發(fā)病機理未知，而且只有10%和遺傳有關(guān)，所以這個病的新藥開發(fā)很難。Rilutek做過4個比較可靠的臨床，Cochrane估計100毫克劑量的Rilutek可以延長2-3個月生存期（但對肌肉功能無改善，而dexpramipexole在二期臨床中顯示可以改善肌肉功能），對于2-5年的預(yù)后生存來說這個療效應(yīng)該說是有臨床意義的。Dexpramipexole和Rilutek是結(jié)構(gòu)類似物，均為氨基噻唑衍生物，而且dexpramipexole的二期臨床顯示了劑量相關(guān)的療效，但今天公布的這個實驗是徹底的失敗。所有一級，二級終點均無效（包括肌肉功能和生存率），所有亞組（subgroup）也都無療效信號。今天這個結(jié)果多少有點意外，不知是否有過多的重癥病人參與淹沒了本來就不強的療效信號。

【未來影響】：每次發(fā)生這種三期臨床失敗的事件，當然投資者都會很沮喪，但患者遭受的打擊更大。ALS是個非常嚴重的疾病，診斷后生存期只有2-5年。世界上有萬分之0.5的人有ALS，美國有3萬病人，并不是因為發(fā)病率低而是因為死亡率高，所以潛在市場很大。ALS病理未知，dexpramipexole號稱能改善線粒體功能（原來著名的阿爾茨海默藥物dimebon也號稱能改善線粒體功能，后三期臨床失敗），但改善線粒體功能和ALS并無確切關(guān)聯(lián)，這個所謂機理只是小生物制藥公司包裝產(chǎn)品的一個手段。真正使Biogen敢于投資這個臨床研究的原因應(yīng)該是其類似物Rilutek的療效和dexpramipexole自己二期臨床的療效信號，雖然二者都不是很強。但是今天的結(jié)果表明象三期臨床這樣重要的投入需要建立在對疾病和藥物本身更深入全面的了解之上，先結(jié)婚后戀愛的模式風(fēng)險太大。當機理未知藥物治療病理未知疾病時，需要有非常強有力的二期臨床療效信號，否則三期臨床就成了賭博。這個概念會在以后的新藥開發(fā)中不斷得到強化。

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