要聞點評2013-1-1 FDA2012年最后一周批準6個新分子藥物，40年來首支肺結(jié)核藥物問世

2013年1月2日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：FDA在2012年最后一周批準6個新分子藥物，包括40年來首支肺結(jié)核藥物，J&J旗下楊森制藥的Sirturo(Bedaquiline)；本年度批準藥物中商業(yè)潛力最大，輝瑞和施貴寶的Eliquis（Apixaban）；以及第二個在美國上市的植物藥物Fulyzaq(Crofelemer)。今天我們重點解析一下Bedaquiline。

Bedaquiline是40年來首個治療肺結(jié)核的新機理藥物。今年9月FDA給予其優(yōu)先審批，11月專家組以18-0支持其療效，11-7支持其安全性。Bedaquiline僅完成兩個二期臨床，Bedaquiline分別需要83和57天清除痰中肺結(jié)核菌，而已有藥物對照需125天。三期臨床剛剛開始，而且在二期臨床中用藥組死亡人數(shù)高于對照組，但由于耐藥肺結(jié)核的致命性和缺少有效藥物，Bedaquiline還是被批準上市。

【相關(guān)事實】：

肺結(jié)核是世界第二傳染病殺手，每年有1400萬病人，但美國只有1萬患者。Bedaquiline在FDA獲得孤兒病藥權(quán)利。肺結(jié)核需聯(lián)合多種藥物長期治療（可達2年用藥時間）。

Bedaquiline抑制ATP合成酶，是第一個治療肺結(jié)核的ATP合成酶抑制劑，屬首創(chuàng)藥物。

Bedaquiline適用人群為對多種藥物耐藥肺結(jié)核病人。對多種藥物耐藥指對異煙肼和利福平耐藥。這種病人死亡率高達15%，2008年共有15萬人死于該病。

【藥源解析】：Bedaquiline延長QT并在其中一個二期臨床實驗中有高達12%的死亡率（79人參加，10人死亡。對照組83人參加，2人死亡）。對于絕大多數(shù)疾病來說這個組合幾乎沒有批準可能。僅QT一項就足以停止多數(shù)新藥的開發(fā)因為延長QT會引起少數(shù)人發(fā)生一種叫尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes）的嚴重副反應(yīng)。事實上，QT延長有1/4是由于對一個叫hERG的離子通道阻斷引起（但阻斷hERG不一定都會延長QT），現(xiàn)在除了抗癌藥物，任何阻斷hERG通道的藥物都很難進入臨床。所以楊森把不僅阻斷hETG而且延長QT，不僅延長QT而且增加死亡率，不僅增加死亡率而且沒有三期臨床支持的藥物向FDA申請上市確實有點匪夷所思，F(xiàn)DA批準這個藥也引起不少人的質(zhì)疑。當(dāng)然多種藥物耐藥肺結(jié)核是個非常嚴重的疾病，但是死亡也是一個非常嚴重的副作用。Bedaquiline的兩個臨床實驗均在非洲為主的地方所做也有些怪異，雖然非洲是肺結(jié)核的重災(zāi)區(qū)，但如果想首先在美國上市應(yīng)該有美國病人參加。Bedaquiline的峰值銷售預(yù)計為3億美元，對J&J這樣的公司這是很小的產(chǎn)品，估計上市后會有擴大適應(yīng)癥的活動。

【未來影響】：Bedaquiline的致死副作用是個很大的憂慮，F(xiàn)DA的這個批準令本人困惑。如果我是肺結(jié)核病人，我估計不會使用這個藥，晚40天清除痰中肺結(jié)核菌不足以讓我冒生命危險。這個藥存在幾個重要問題。一是嚴重的潛在副作用，二是臨床實驗太小，太局限，三是該藥的療效指標(biāo)是痰中肺結(jié)核菌而非硬指標(biāo)如臨床癥狀，四是即使痰中肺結(jié)核菌個間接指標(biāo)也只在24周有統(tǒng)計顯著差別，36，48，60，72周時這個指標(biāo)與對照組均無統(tǒng)計顯著差別。Bedaquiline的半衰期長達5個月，幾乎相當(dāng)于不可逆治療，一旦發(fā)生副作用逆轉(zhuǎn)需很長時間。像Bedaquiline這種有條件批準很難準確把握。前幾年FDA曾有條件批準羅氏的貝伐單抗用于治療乳腺癌但后來更大的臨床實驗證明其無效，現(xiàn)在已除掉乳腺癌這個適應(yīng)癥。藥源認為Bedaquiline有大于50%幾率會遇到這個情況，即現(xiàn)在進行的三期臨床實驗最后會顯示其療效無法平衡風(fēng)險而導(dǎo)致其撤市。結(jié)果如何我們拭目以待。

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