2012年神經(jīng)病學(xué)的研究進(jìn)展

2012年12月31日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

隨著專科化程度越來(lái)越高，多數(shù)醫(yī)生平時(shí)一般都只關(guān)注自己亞專業(yè)的新進(jìn)展，而對(duì)神經(jīng)科其他亞專業(yè)的進(jìn)展卻知之甚少，然而當(dāng)今神經(jīng)病學(xué)的進(jìn)展卻是一日千里，在過(guò)去一年當(dāng)中有哪些進(jìn)展是不容錯(cuò)過(guò)的呢？Lancet Neurology每年的第12期都會(huì)有roundup，對(duì)一年中神經(jīng)病學(xué)各領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)，這一年一次的饕餮盛宴豈能錯(cuò)過(guò)呢！適逢圣誕元旦假期，讀完后花了2天時(shí)間做了個(gè)編譯，和大家分享，權(quán)當(dāng)是Lancet Neurology精簡(jiǎn)編譯版吧。

一、卒中領(lǐng)域

1、發(fā)病年齡的兩個(gè)極端：年齡是卒中的危險(xiǎn)因素，隨著人口的老齡化，卒中的發(fā)病率也增高，然而美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)近年來(lái)青年人卒中的發(fā)生率呈上升的趨勢(shì)，2005年美國(guó)白種人、黑種人20-54歲期間卒中發(fā)病率都較以往顯著升高1。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)卒中單元和r-tPA溶栓治療是卒中治療的兩個(gè)有效方法。Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示75歲以上老年卒中患者以及卒中程度更嚴(yán)重的患者更易受益于卒中單元的治療；而一項(xiàng)基于因特網(wǎng)的成人卒中溶栓國(guó)際登記的卒中治療安全性研究SITS登記（SafeImplementation of Treatments in Stroke register）和虛擬國(guó)際卒中臨床試驗(yàn)檔案(Virtual International Stroke Trials Archive,VISTA)的數(shù)據(jù)表明，年齡作為單一因素并不是溶栓的禁忌證，盡管在歐洲認(rèn)為80歲以上卒中患者不宜予溶栓治療。公眾期待已久的國(guó)際卒中實(shí)驗(yàn)-3（the ThirdInternationalStroke Trial，IST-3)的結(jié)果終于在2012年發(fā)布，出乎意料的是，相對(duì)于80歲以下的患者，年齡大于80歲的卒中患者用阿替普酶治療的校正后療效更為顯著（P=0.027）,而且呈卒中嚴(yán)重程度更高因溶栓治療獲益更大的顯著性趨勢(shì)（P=0.003）2。

2、亞裔人種溶栓治療的安全性：亞裔人種因顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，一般使用低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶進(jìn)行溶栓治療（0.6mg/kg），但同為2012年發(fā)布的SITS登記-非歐盟世界（SITS-NEW）的結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈用阿替普酶（0.9mg/kg）對(duì)于南韓、中國(guó)、印度、新加坡人種的卒中患者也是安全而有效的，研究結(jié)果與在歐洲人種進(jìn)行的研究結(jié)果是一致的，因而，對(duì)于具有溶栓適應(yīng)征的亞洲卒中患者應(yīng)更積極地進(jìn)行溶栓治療3。癥狀性顱內(nèi)出血一直是困擾溶栓治療的一個(gè)問(wèn)題，已經(jīng)有一些量表可用于評(píng)估溶栓治療出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括SEDAN評(píng)分。SEDAN評(píng)分包括基線血糖濃度（S）、接診時(shí)CT的早期梗死征像（E）和大腦動(dòng)脈高密度征（D）、年齡(A)、接診時(shí)的NIHSS評(píng)分（N），這些指標(biāo)在溶栓治療前都可以得到，可以作為癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一個(gè)手段4。

3、縮短溶栓治療的診療時(shí)間：溶栓治療的時(shí)間窗太短是溶栓率低的重要原因。時(shí)間就是大腦，溶栓越早，越有可能再通。國(guó)際指南建議溶栓的診療時(shí)間（door-to-needletime）是60分鐘，但SITS登記的結(jié)果表明在相當(dāng)部分醫(yī)院要做到這點(diǎn)存在一定的難度。然而，芬蘭的一項(xiàng)研究表明，如果院前和院內(nèi)搶救都按流水作業(yè)并互相配合，盡可能多地利用運(yùn)送卒中患者到醫(yī)院的這一段時(shí)間而不是所有事情都等到院內(nèi)再開(kāi)始，把診療時(shí)間縮短到20分鐘內(nèi)并非是不可能的5。當(dāng)然，要做到這點(diǎn)必須有多科室的配合，并且進(jìn)行嚴(yán)格的訓(xùn)練，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)給出了一些相關(guān)的建議6。

4、阿替普酶并不是溶栓的唯一選擇：把阿替普酶溶栓的時(shí)間窗從3小時(shí)延長(zhǎng)到4.5小時(shí)是令人鼓舞的一個(gè)消息，但還有更令人鼓舞的消息：已經(jīng)在研制中的新藥可能把溶栓的時(shí)間窗延得更長(zhǎng)。盡管2期研究的結(jié)果令人欣慰，但去氨普酶用于急性卒中患者9小時(shí)時(shí)間窗溶栓治療的3期研究DIAS-2研究的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在3-9小時(shí)內(nèi)使用去氨普酶并無(wú)顯著獲益。目前還有另外兩項(xiàng)平行有關(guān)去氨普酶溶栓治療9小時(shí)時(shí)間窗的平行研究正在進(jìn)行中，這兩項(xiàng)研究使用更新的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選患者。此外，另外一個(gè)溶栓藥—替奈普酶用于缺血性卒中患者6小時(shí)時(shí)間窗的小樣本RCT研究顯示：與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶（0.9mg/kg）相比，替奈普酶治療（0.1mg/kg或者0.25mg/kg）的患者再灌注率更高（P=0.004），臨床改善更顯著（P<0.001）,大劑量替奈普酶組所有療效終點(diǎn)指標(biāo)均優(yōu)于低劑量替奈普酶組和阿替普酶組，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血和其他不良事件的發(fā)生率。如果替奈普酶的療效在大樣本的RCT研究中得到進(jìn)一步證實(shí)，將很可能取代阿替普酶從而將急性卒中治療的時(shí)間窗進(jìn)一步延長(zhǎng)到6小時(shí)7。

二、癡呆領(lǐng)域

1、遺傳學(xué)的進(jìn)展：2012年關(guān)于AD的兩個(gè)遺傳學(xué)研究結(jié)果令人鼓舞。冰島deCODE genetics公司的研究在淀粉樣前體蛋白(APP)檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變—A673T，并且發(fā)現(xiàn)與無(wú)突變者相比，該突變可使淀粉樣肽的形成減少40%，因此可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該突變基因的發(fā)現(xiàn)，使通過(guò)清除APPβ淀粉樣肽而降低AD風(fēng)險(xiǎn)的假說(shuō)得到證實(shí)8。此外，盡管載脂蛋白Eε4 (APOE ε4)純合子顯著提高AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，該公司卻發(fā)現(xiàn)了25個(gè)載脂蛋白Eε4 (APOE ε4)純合子攜帶者未發(fā)生AD，究其原因在于APOE ε4純合子對(duì)于AD的易感性被這些患者體內(nèi)低濃度的淀粉樣β肽所抵消了。來(lái)自顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果表明在AD癥狀出現(xiàn)15-25年前就已經(jīng)有淀粉樣代謝改變9。因此，這些研究結(jié)果表明清除淀粉樣β肽的治療性干預(yù)應(yīng)該在AD患者癥狀出現(xiàn)前盡可能早地進(jìn)行。一項(xiàng)大樣本的隊(duì)列研究針對(duì)常染色體顯性遺傳AD的阿爾茨海默病預(yù)防計(jì)劃也于今年啟動(dòng)10。對(duì)這些遺傳學(xué)上證實(shí)極可能發(fā)病的個(gè)體使用淀粉樣單克隆抗體crenezumab進(jìn)行預(yù)防性治療的研究最近也宣布開(kāi)始。

2、臨床治療研究拆戟：2012年有兩個(gè)主要的AD治療藥物的臨床研究以失敗而告終，無(wú)論是bapineuzumab還是solanezumab的治療都未能取得可以觀察到的臨床療效。bapineuzumab 可降低斑塊負(fù)荷及腦脊液tau蛋白的水平，但研究未取得主要的療效；盡管兩個(gè)solanezumab的獨(dú)立臨床實(shí)驗(yàn)均未能顯著延緩疾病的進(jìn)展，但將兩個(gè)平行的隊(duì)列研究結(jié)果進(jìn)行合并時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)于癥狀輕微的患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果可顯著改善11。該結(jié)果進(jìn)一步支持日益得到重視的觀點(diǎn)，即AD的干預(yù)應(yīng)該在疾病的早期，甚至是癥狀前期就開(kāi)始。

3、發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展：表達(dá)于髓樣細(xì)胞2的觸發(fā)受體（TREM2）是一種參與小膠質(zhì)細(xì)胞活性和炎癥的分子，最近的研究表明其與遲發(fā)性AD的常見(jiàn)型有關(guān)，TREM2參與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬淀粉樣β肽的過(guò)程，而TREM2的突變會(huì)使小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能降低12；此外，研究還發(fā)現(xiàn)白介素12和23在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，切斷IL-12/23的信號(hào)通路可以降低轉(zhuǎn)基因鼠中淀粉樣物質(zhì)的沉積，延緩其行為學(xué)上的改變13。這些研究結(jié)果必然促進(jìn)更多對(duì)抗炎藥物的研究，以尋求其對(duì)AD疾病進(jìn)展可能的調(diào)節(jié)作用。也可能使目前預(yù)防AD的重心從使用降低淀粉樣β肽的藥物轉(zhuǎn)向免疫調(diào)節(jié)治療或者抗炎治療。使用這種治療清除淀粉樣沉積可能會(huì)取得逆轉(zhuǎn)病程的療效，但治療可能需要一段比較長(zhǎng)的時(shí)間（2-3年），而這對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的患者往往是很難做到的。但這類藥物可以用于10年以后才可能出現(xiàn)癥狀的無(wú)癥狀者的預(yù)防用藥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物以及長(zhǎng)期的隨訪是確定這種預(yù)防性用藥是否延緩癥狀出現(xiàn)的關(guān)鍵。隨著研究發(fā)現(xiàn)tau蛋白14,15和突觸核蛋白16的病理改變可以通過(guò)跨突觸的方式進(jìn)行傳播，AD蛋白聚集體病理上的跨突觸播散理論也成熟了。表達(dá)野生型突觸核蛋白的宿主在突觸核聚合體接種后會(huì)在全腦中出現(xiàn)路易體樣的病理性改變。下一步的研究將是明確這種所謂的傳染性（或稱朊蛋白樣）播散現(xiàn)象的細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)，并研制出可以限制這種病理性改變的播散的干預(yù)措施以延緩癥狀的出現(xiàn)。

三、頭痛

1、偏頭痛大腦結(jié)構(gòu)的性別特異性改變：越來(lái)越多的證據(jù)表明偏頭痛伴隨著大腦結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性改變。2004年 CAMERA-1研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，偏頭痛患者頭顱MRI平掃更常出現(xiàn)后循環(huán)的梗死灶、腦干的高密度灶（僅見(jiàn)于伴先兆的偏頭痛）和深部白質(zhì)高密度灶。偏頭痛發(fā)作頻率高的患者頭顱MRI出現(xiàn)異常的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示由于效應(yīng)的累積導(dǎo)致疾病隨著時(shí)間推移而進(jìn)展17。最近結(jié)束的一個(gè)隨訪性研究證實(shí)了偏頭痛相關(guān)的病灶隨著時(shí)間的進(jìn)展：203例偏頭痛患者和83例健康對(duì)照在隨訪9年后復(fù)查頭顱MRI并與基線水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示與健康女性相比，女性偏頭痛患者深部腦白質(zhì)高密度灶的體積更大、進(jìn)行更快，腦干高密度灶陽(yáng)性率更高、進(jìn)展更快，而男性患者可能由于樣本量少與健康對(duì)照無(wú)顯著性差異。病灶的進(jìn)展與偏頭痛發(fā)作的次數(shù)、頻率和類型無(wú)關(guān)，提示病灶的進(jìn)展與復(fù)發(fā)性偏頭痛發(fā)作的累積效應(yīng)無(wú)關(guān)，但可能是偏頭痛疾病本身的永久效應(yīng)。病灶負(fù)荷也與認(rèn)知功能損害沒(méi)有相關(guān)性18。Maleki等也報(bào)道了偏頭痛相關(guān)的呈性別特異性的腦結(jié)構(gòu)的改變。對(duì)兩個(gè)偏頭痛隊(duì)列（一個(gè)男性隊(duì)列，一個(gè)女性隊(duì)列）的高場(chǎng)強(qiáng)MRI研究發(fā)現(xiàn)，在男性患者的島葉和楔前葉，女性的海馬旁回可以發(fā)現(xiàn)偏頭痛特異性改變。而且熱毒可以觸發(fā)女性的情緒環(huán)路（杏仁核和海馬旁回）發(fā)生更強(qiáng)烈的反應(yīng)。這些結(jié)果提示偏頭痛對(duì)男性和女性的大腦產(chǎn)生不同的影響19。該研究小組還提出了一個(gè)模型用于理解反復(fù)的偏頭痛發(fā)作對(duì)于適應(yīng)性和適應(yīng)性不良過(guò)程的影響，進(jìn)而改變正常生理學(xué)的穩(wěn)定性20。

2、慢性偏頭痛的診斷和治療：慢性偏頭痛的發(fā)作頻率最高，致殘性也最高，約2%人群受累，其定義為：“在沒(méi)有濫用急性頭痛治療藥物的情況下，頭痛發(fā)作次數(shù)每月≥15次，持續(xù)≥3個(gè)月，而且其中必須有≥8天的頭痛符合偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)。”對(duì)于合并藥物濫用的患者，其慢性偏頭痛的診斷只有在停藥后方可進(jìn)行。這個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)將有助于將來(lái)關(guān)于慢性偏頭痛的患病率和治療的研究的開(kāi)展21。臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示托吡酯和A型肉毒毒對(duì)一些慢性偏頭痛的患者有效21,22。盡管與安慰劑相比，平均頭痛日僅減少10%，但部分患者卻療效顯著，與基線水平相比頭痛日可減少50%以上，可惜研究未能發(fā)現(xiàn)可以治療能獲得成功的指標(biāo)；與托吡酯不同，A型肉毒毒素對(duì)發(fā)作性偏頭痛無(wú)效，而且和托吡酯一樣對(duì)緊張性頭痛無(wú)效，但可以通過(guò)抑制三叉神經(jīng)周圍感覺(jué)纖維的敏感性來(lái)調(diào)節(jié)中樞敏感性，中樞敏感性是與慢性偏頭痛相關(guān)的病理生理機(jī)制。

3、偏頭痛與卒中的關(guān)系：偏頭痛已經(jīng)被認(rèn)為為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，但其機(jī)制卻仍不清楚23。在1型家族性偏癱性偏頭痛轉(zhuǎn)基因鼠進(jìn)行的研究取得了令人信服的證據(jù)，表明與偏頭痛病理生理有關(guān)的興奮性機(jī)制也增加了腦組織對(duì)缺血性卒中的易感性。使用谷氨酸受體拮抗劑治療可降低梗死的發(fā)生率，減少梗死灶的體積，改善預(yù)后，提示偏頭痛可作為缺血性卒中可治療的危險(xiǎn)因素24。

4、遺傳學(xué)的進(jìn)展：繼GWAS發(fā)現(xiàn)與伴先兆的偏頭痛25和伴不確定的持續(xù)性先兆的偏頭痛26相關(guān)的基因后，最近的研究又發(fā)現(xiàn)了6個(gè)與無(wú)先兆的偏頭痛相關(guān)的基因27。到目前為止，有8個(gè)基因可增加常見(jiàn)類型的偏頭痛的易感性，其中6個(gè)基因與神經(jīng)元和谷氨酸能通路有關(guān)，MTDH、LRP1、PRDM16、MEF2D、ASTN2和PHACTR1，另外2個(gè)基因PHACTR1和TGFBR2是維持血管的完整性和功能。TRPM8與痛覺(jué)信號(hào)通路有關(guān)，并且三個(gè)GWAS中均發(fā)現(xiàn)其可增加偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論是先兆性還是非先兆性偏頭痛。然而，這些基因單獨(dú)作用的效應(yīng)都很小，因此要將這些基因直接轉(zhuǎn)化為診斷性指標(biāo)、病理遺傳學(xué)機(jī)制、預(yù)防性治療靶點(diǎn)都還為時(shí)過(guò)早。

四、癲癇：

1、遺傳學(xué)重大進(jìn)展對(duì)臨床的啟示：過(guò)去的一年中，癲癇的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了較大的進(jìn)展，例如，通過(guò)候選基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)KCNQ2基因的突變可引起嚴(yán)重的新生兒起病的癲癇性腦病。KCNQ2編碼電壓門控鉀通道蛋白，其突變通常引起一種輕微的自限性綜合征，即良性家族性新生兒—嬰兒發(fā)作(BFNIS)。但在80例新生兒、嬰兒起病的病因未明的癲癇患兒（均不符合BFNIS）中發(fā)現(xiàn)8例攜帶KCNQ2基因突變，這些突變病例均在出生后第一周發(fā)病。該研究結(jié)果提示：1)和其他突變（SCN1A、SLC2A1）一樣，KCNQ2P突變的臨床表型差異極大，可以是高度自限性的BFNIS，也可以是嚴(yán)重的癲癇性腦病；2）研究者的研究對(duì)像是僅限于早發(fā)病的癲癇，其結(jié)果強(qiáng)調(diào)了發(fā)病年齡對(duì)于指導(dǎo)兒童診斷的重要性；3）越來(lái)越多的證據(jù)表明應(yīng)針對(duì)特定的病因采用特異的治療方法，例如，對(duì)于KCNQ2基因功能缺失導(dǎo)致的癲癇使用瑞替濱（retigabine）治療可以糾正鉀通道的功能缺失，減少甚至消除癲癇發(fā)作，改善患兒的發(fā)育28。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，其在臨床中的應(yīng)用也逐漸增多。Lemke等使用集成256個(gè)基因的二代測(cè)序平板對(duì)33例癲癇或有嚴(yán)重癲癇發(fā)作但病因未明的患兒進(jìn)行檢測(cè)，16例檢測(cè)出已知的與癲癇相關(guān)的基因突變。這些患兒中有許多在此之前已經(jīng)就醫(yī)10多年，甚至有一些即便已經(jīng)診斷了癲癇也從未做過(guò)基因檢測(cè)。然而，他們中有究竟多少人能因基因檢測(cè)得出的更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果而從治療上獲益就不得而知了29。

2、自身免疫與癲癇：自身免疫作為癲癇的促發(fā)原因，以及癲癇反復(fù)發(fā)作的病理生理機(jī)制的一部分已得到越來(lái)越多的重視。近來(lái)的研究已經(jīng)揭示了針對(duì)神經(jīng)元抗原表位的自身免疫反應(yīng)通路，已經(jīng)確定抗原靶點(diǎn)，并據(jù)此著手研制治療藥物30,31。最近的一篇綜述總結(jié)了這些研究結(jié)果及其臨床意義，并對(duì)如何在臨床上評(píng)估可能與神經(jīng)自身免疫過(guò)程引起的癲癇患者給予了一些建議。一般而言，如果抗原靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)，現(xiàn)有的證據(jù)表明其療效是難以預(yù)料的，但通常療效不佳，預(yù)后差；如果抗原靶點(diǎn)位于細(xì)胞外，如NMDA受體，75-90%患者療效好32。可以預(yù)見(jiàn)的是這一領(lǐng)域?qū)τ诎d癇患者的治療將有重大的影響，并且將從本質(zhì)上提高一些患者的預(yù)后。

3、癲癇患者的認(rèn)知和精神后遺癥：已經(jīng)有一些研究提示癲癇和精神病之間存在著雙向聯(lián)系，即精神病患者癲癇的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，而癲癇患者的精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高。Adelow等通過(guò)一個(gè)基于人群的研究顯示那些會(huì)患癲癇的人在診斷癲癇前到精神病門診新就診的比例比一般人群高；而診斷癲癇后，到精神病門診新就診的比例仍然比一般人群來(lái)得高。這些人患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)在癲癇診斷數(shù)年前或數(shù)年后都是增高的33。

4、癲癇的代際效應(yīng)：癲癇的代際效應(yīng)，尤其是藥理學(xué)效應(yīng)，可持續(xù)存在于兒童身上。在一項(xiàng)隨訪性研究中，Meador等一直在隨訪評(píng)估癲癇母親產(chǎn)下的嬰兒的認(rèn)知功能，最近在這些幼兒4.5歲時(shí)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)暴露于丙戊酸的幼兒，其IQ分?jǐn)?shù)大約比宮內(nèi)暴露于卡巴西平、苯妥因和拉莫三嗪這三個(gè)藥的幼兒低10分；總體上母親和其子女的IQ是相關(guān)的，但與其他三組相比，妊娠期間使用丙戊酸組的母親和子女的IQ相關(guān)性明顯降低。該研究結(jié)果引起了對(duì)丙戊酸的行為致畸作用的嚴(yán)重關(guān)注，強(qiáng)調(diào)育齡癲癇女患者在接受藥物治療時(shí)應(yīng)做好懷孕計(jì)劃34。

五、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病

1、PD的極早期癥狀及診斷：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為帕金森病是一種運(yùn)動(dòng)性疾病，但在這一年中這種觀念發(fā)生了明顯改變，PD的臨床譜已經(jīng)擴(kuò)展到非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些癥狀甚至出現(xiàn)在疾病的早期。嗅覺(jué)減退、快速眼動(dòng)行為障礙、抑郁和便秘都是已經(jīng)確定的可以在PD臨床診斷前出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前研究的重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向這些早期、疾病的非運(yùn)動(dòng)期，即現(xiàn)在所謂的PD的癥狀前期或者前驅(qū)期。確定高度特異性的預(yù)測(cè)性危險(xiǎn)因素很關(guān)鍵，因?yàn)檫@有助于確定處于疾病早期階段的可疑患者不典型癥狀,以及及時(shí)使用公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)治療藥物。這其中一個(gè)特別重要的是確定特異的生物標(biāo)記物以區(qū)分不典型癥狀，以及以較低的誤差預(yù)測(cè)哪些個(gè)體會(huì)繼續(xù)發(fā)展為PD。這其中就包括剛剛興起的通過(guò)胃鏡或者腸鏡取得的活檢標(biāo)本檢測(cè)胃腸組織中的突觸核蛋白聚集體。最近一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道的這種病理性改變呈嘴部到尾部逐漸減少的分布，即食管下段比結(jié)腸和直腸存在更多的蛋白聚集體35。Shannon的研究發(fā)現(xiàn)3例患者在AD診斷2-5年前所取的結(jié)腸活檢標(biāo)本中就已經(jīng)存在這種蛋白聚集體，提示這些異常的蛋白聚集體可以在經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)癥狀變得明顯之前很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)即存在于體內(nèi)36。PD的極早期已經(jīng)成為研究和爭(zhēng)議的熱點(diǎn)，部分原因在于其符合Braak最近提出的頗為流行的有關(guān)PD發(fā)病和發(fā)展的假說(shuō)37，即PD可以作為一種朊蛋白質(zhì)而進(jìn)行傳播38。而這種假說(shuō)最近也得到了有力的支持39，研究人員發(fā)現(xiàn)在野生型小鼠紋狀體內(nèi)注入合成的錯(cuò)構(gòu)α-突觸核蛋白可以引起突觸核蛋白聚集并形成路易體樣包涵體，以及間腦多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性，引起紋狀體多巴胺的耗竭，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀;他們進(jìn)而又通過(guò)解剖連貫性的改變證實(shí)了這種病理性改變的連續(xù)性傳播。因此，紋狀體異常的α-突觸核蛋白似乎足以觸發(fā)散發(fā)性PD的許多癥狀。在這種背景下，有關(guān)PD和其他神經(jīng)變性疾病的研究將會(huì)大大受益于現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，從而能夠發(fā)現(xiàn)路易體和黑質(zhì)紋狀體投射纖維的早期改變。Kwon等對(duì)10例PD患者行7T MRI掃描發(fā)現(xiàn)可以在不需要健康對(duì)照的情況下發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)的改變40。可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)幾年內(nèi)隨著神經(jīng)影像技術(shù)敏感性的提高，將可以從影像上區(qū)分PD和其他PD綜合征，并可以作為疾病進(jìn)展的標(biāo)記指標(biāo)。與PD進(jìn)展相關(guān)的一個(gè)主要癥狀是認(rèn)知功能損害，這是目前PD臨床研究的另外一個(gè)熱點(diǎn)。今年發(fā)布的PD輕度認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)將有助于這方面研究的開(kāi)展以明確認(rèn)知功能損害的形式及相關(guān)的腦損害。

2、Huntington病：目前HD在出現(xiàn)臨床癥狀和長(zhǎng)時(shí)間隨訪前即可準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷，HD特異的基因使高危個(gè)體在疾病早期即可被診斷。TRACK-HD計(jì)劃是一項(xiàng)國(guó)際多中心的研究，旨在通過(guò)24個(gè)月的觀察期，確定HD臨床研究最好的預(yù)后指標(biāo)41。

3、PD和其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的對(duì)癥治療：在這些運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的癥狀如肌張力障礙和震顫的治療中，藥物和手術(shù)治療之外的物理治療卻很少得到認(rèn)可。強(qiáng)化訓(xùn)練和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性敏捷訓(xùn)練都可以使PD的癥狀改善到和服用多巴治療一樣的程度。值得注意的是，探戈、太極等休閑運(yùn)動(dòng)都可以使患者取得實(shí)質(zhì)性的改善，包括姿勢(shì)穩(wěn)定性的提高和摔倒次數(shù)的減少42,43。

六、多發(fā)性硬化

1、影像學(xué)上的進(jìn)展：2011年發(fā)布的簡(jiǎn)化的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)是成人和兒童首次發(fā)作的臨床和影像學(xué)特征44。2012年一個(gè)急性脫髓鞘病變的兒童的隊(duì)列研究顯示該診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于11歲以下非急性播散性腦脊髓炎具有較高的敏感性和特異性45，然而對(duì)于11歲以下兒童，以及具有急性播散性腦脊髓炎樣表現(xiàn)的患者使用該診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需謹(jǐn)慎。2011年的診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括了亞洲和拉丁美洲患者的臨床和影像學(xué)特征，然而這些地區(qū)的患者的影像學(xué)特征可以不同于經(jīng)典的MS的特征，有時(shí)類似視神經(jīng)脊髓炎這一與MS不同的疾病。盡管這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于MS的早期診斷，但還有幾個(gè)仍未解決的問(wèn)題值得考慮：1）對(duì)復(fù)發(fā)的定義的改進(jìn)；2）發(fā)現(xiàn)可以對(duì)可疑MS患者的診斷工作中發(fā)揮重大的作用新的影像學(xué)特征。最近的研究提示皮質(zhì)病灶對(duì)于預(yù)測(cè)哪些臨床孤立綜合征患者在臨床起病4年后會(huì)發(fā)展為MS具有較高的特異性46。皮層病灶也見(jiàn)于影像孤立綜合征的患者47，但未見(jiàn)于視神經(jīng)脊髓炎患者48。另外一個(gè)值得關(guān)注的是使用超高場(chǎng)強(qiáng)MRI平掃可以為單個(gè)病灶的特征提供極有價(jià)值的信息，并可能在區(qū)別MS和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如視神經(jīng)脊髓炎）發(fā)揮關(guān)鍵的作用48。

2、口服治療藥百花齊放：目前已經(jīng)有了眾多有效的MS口服治療藥物。芬戈莫德在一些國(guó)家用于治療復(fù)發(fā)-緩解型MS；富馬酸二甲酯49和拉喹莫德50可有效地減少?gòu)?fù)發(fā)-緩解型MS臨床和MRI上的活動(dòng)，是很有希望的口服治療藥；Firategrast是一種半衰期較那他珠單抗短的口服具有活性的α4β-整合素拮抗劑，在復(fù)發(fā)-緩解型MS患者中大劑量治療可減少M(fèi)RI上的終點(diǎn)指標(biāo)51；抗CD52單克隆抗體—阿侖單抗可減少對(duì)一線治療藥耐藥的復(fù)發(fā)—緩解型MS患者的復(fù)發(fā)率及殘疾程度的積累52。鑒于有多種不同作用機(jī)制的藥物，制定風(fēng)險(xiǎn)管理策略和個(gè)體化分層治療原則是很重要的。

3、發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展：病理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)腦膜炎癥在原發(fā)性進(jìn)展性MS的皮質(zhì)灰質(zhì)病灶的發(fā)病機(jī)制和臨床進(jìn)展中起著重要的作用53。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)MS患者的腦皮質(zhì)中存在內(nèi)源性髓鞘再生，并且與患者的病程和年齡無(wú)關(guān)，提示測(cè)量皮質(zhì)髓鞘再生程度可以作為促髓鞘再生療法的療效評(píng)估治療54。另外一個(gè)研究對(duì)9例MS患者的腦組織聯(lián)合使用尸檢MRI和定量組織學(xué)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MS呈傳導(dǎo)束特異性的病理改變，而且局灶性皮質(zhì)厚度減少和相應(yīng)的白質(zhì)傳導(dǎo)束的髓鞘化程度間存在相關(guān)性，結(jié)果支持解剖學(xué)上的聯(lián)系可能影響MS神經(jīng)變性的播散和進(jìn)展的理論55。根據(jù)這些研究的結(jié)果有可能發(fā)現(xiàn)新的療效評(píng)估指標(biāo)以評(píng)價(jià)MS疾病的進(jìn)展和治療效果。

七、神經(jīng)肌肉病

1、新致病基因的發(fā)現(xiàn)：盡管神經(jīng)肌肉病仍然沒(méi)有什么有效的治療方法。2012年在揭示這些疾病的分子機(jī)制和發(fā)現(xiàn)遺傳性致病基因方面取得重大的進(jìn)展。全基因組（外顯子）測(cè)序技術(shù)在臨床和研究領(lǐng)域的的廣泛使用大大加快了致病基因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。對(duì)2個(gè)家族性ALS家系進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)肌動(dòng)蛋白聚合蛋白Profilin1的突變（C71G, M114T）；在另外一個(gè)大的家族性ALS隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了另外兩個(gè)錯(cuò)義突變（G118V和E117G），約占家族性病例的2%。神經(jīng)元轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明有3個(gè)突變可以明顯降低Profilin1蛋白的溶解性，提示蛋白的錯(cuò)誤折疊，以及對(duì)軸索生長(zhǎng)的抑制56。每種新的突變基因的發(fā)現(xiàn)，都為神經(jīng)肌肉病潛在機(jī)制提供新的關(guān)鍵的線索，促進(jìn)新的治療藥物的研發(fā)。

2、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的治療前景：2012年山中伸彌獲得諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他發(fā)明了一種方法能使成人皮膚細(xì)胞重新編程成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPS），這種細(xì)胞可以分化為機(jī)體的任何細(xì)胞。這種技術(shù)使我們得以研究攜帶致病的基因突變的患者的發(fā)病機(jī)制，并檢測(cè)各種治療方法；它還擁有誘人的應(yīng)用前景，即用于自體細(xì)胞替代療法，這種療法可避免因使用免疫抑制劑帶來(lái)的毒副作用。Bilican等在TDP-43 M337V突變的ALS患者的皮膚成纖維細(xì)胞重新編程后形成的IPS分化成的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種疾病特異性的病理性印跡。M337V突變的神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中可以出現(xiàn)不溶性的TDP-43聚集體，并使細(xì)胞調(diào)亡增多，這和ALS患者許多的病理特點(diǎn)相似57。Egawa在其他的TDP-43突變細(xì)胞系中重復(fù)了這些結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)組氨酸乙酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑漆樹(shù)酸可逆轉(zhuǎn)異常的神經(jīng)元表型58。使用IPS細(xì)胞聯(lián)合基因治療也很有前景。一例由α-肌聚糖的突變導(dǎo)致的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者來(lái)源的IPS,分化為成系膜樣細(xì)胞，并經(jīng)慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)后表達(dá)野生型α-肌聚糖。這些在基因上得到糾正的祖細(xì)胞成功接種到基因敲除小鼠的損壞的肌肉，并產(chǎn)生肌聚糖陽(yáng)性的肌纖維59。對(duì)于具有可糾正的致病基因突變的神經(jīng)肌肉病，以及病理性改變局限于外圍的疾病，在經(jīng)過(guò)詳盡的安全性和有效性評(píng)估后，這種方法在治療上應(yīng)該是可行的。

3、未折疊蛋白反應(yīng)（UPP）—新的治療靶點(diǎn)：2012年UPP占據(jù)了神經(jīng)變性疾病舞臺(tái)的中央。蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集是常見(jiàn)的連接神經(jīng)肌肉疾病如ALS、肯尼迪病和包涵體肌炎，以及神經(jīng)變性疾病如朊蛋白病、HD、AD和PD的線索。UPP可檢測(cè)到蛋白的錯(cuò)誤折疊，并啟動(dòng)信號(hào)反應(yīng)以停止蛋白質(zhì)的翻譯，中止細(xì)胞周期，上調(diào)保護(hù)性分子伴侶。Moreno在朊蛋白病小鼠模型中進(jìn)行了UPP的活化。UPP活化導(dǎo)致蛋白翻譯水平的全面性降低，推薦是為中止毒性朊蛋白的合成而進(jìn)行的失敗的努力。朊蛋白病小鼠突觸蛋白顯著減少，隨后迅速出現(xiàn)神經(jīng)元喪失、運(yùn)動(dòng)癥狀和死亡。通過(guò)慢病毒表達(dá)的GADD34恢復(fù)蛋白翻譯可逆轉(zhuǎn)突觸蛋白的濃度，并明顯延長(zhǎng)小鼠的生存期，盡管朊蛋白仍繼續(xù)積聚60。這個(gè)研究結(jié)果提示翻譯抑制而錯(cuò)構(gòu)蛋白聚集本身造成了朊蛋白病的毒性。

4、軸索變性分子機(jī)制的進(jìn)展：軸索變性是許多神經(jīng)肌肉病常見(jiàn)的特征。Wallerian變性是指軸索損傷導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸索變性的過(guò)程，Wallerian變性是一種類似于細(xì)胞凋亡的積極的自我毀滅的過(guò)程。已發(fā)現(xiàn)Sarm1是Wallerian變性所需的關(guān)鍵分子之一，其作用主要是促使軸索及其髓鞘的瓦解61。如果周圍神經(jīng)病和神經(jīng)變性病具有相似的機(jī)制，那么Sarm1和Wallerian變性通路的其他信號(hào)分子都將成為新的治療靶點(diǎn)。

八、小兒神經(jīng)科：新的診斷技術(shù)的應(yīng)用和新的治療方法的出現(xiàn)，給許多以前認(rèn)為無(wú)可救藥的腦病患兒帶來(lái)了新的希望。

1、重度智力殘疾的病因：重度智力殘疾累及發(fā)達(dá)國(guó)家0.5%的人口，而且經(jīng)常無(wú)法找到確切的病因。deLigt通過(guò)對(duì)100例IQ低于50的患兒及其智力正常的父母進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，這些患兒經(jīng)現(xiàn)有診斷技術(shù)均未能找到確切的病因，結(jié)果在53例患兒中發(fā)現(xiàn)了79個(gè)新發(fā)（de novo）突變62。外顯子測(cè)序不僅能夠確定與智力殘疾相關(guān)的新通路，還能為患兒的治療提供新的思路。

2、先天性心臟病與缺血性卒中：先天性心臟病顯著增加動(dòng)脈源性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但這些患兒發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)到底有多高卻一直不明確。Roden的研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒有較高的卒中復(fù)發(fā)率:通過(guò)加拿大的缺血性卒中登記，Roden發(fā)現(xiàn)了135例合并卒中的先天性心臟病患兒，初次卒中10年后，27%患兒出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)，其中26%患兒死亡，47%患兒存活并未再有卒中復(fù)發(fā)。令人吃驚的是，卒中復(fù)發(fā)時(shí)高達(dá)50%患兒使用抗凝治療。卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括機(jī)械瓣膜、血栓性疾病和初次卒中時(shí)發(fā)生急性感染63。這項(xiàng)研究結(jié)果將有助于臨床醫(yī)師確定哪些先天性心臟病患兒需要采取更積極的二級(jí)預(yù)防措施。

3、低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的長(zhǎng)期預(yù)后：過(guò)去5年內(nèi)，低溫治療已經(jīng)成為新生兒缺氧缺血性腦病的標(biāo)準(zhǔn)療法，RCT研究已經(jīng)證實(shí)低溫療法可以明顯降低患兒最初幾年的死亡率和輕到重度殘疾率，但其長(zhǎng)期預(yù)后卻尚無(wú)報(bào)道。Shankaran等通過(guò)對(duì)209例行全身低溫療法治療缺氧缺血性腦病的新生兒進(jìn)行隨訪，6-7年后有190名患兒有完整的預(yù)后資料，結(jié)果顯示行全身低溫療法組死亡或者IQ低于70的聯(lián)合終點(diǎn)事件低于接受常規(guī)治療組（47% vs. 62%，P=0.06）64。該研究結(jié)果為新生兒重癥病房缺血缺氧性腦病的低溫治療提供了依據(jù)。

4、干細(xì)胞治療：干細(xì)胞治療一直是臨床和研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，Gupta發(fā)布了為期1年的、標(biāo)簽公開(kāi)的評(píng)價(jià)人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞移植的1期研究，異體人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞被移植到4例由于蛋白脂質(zhì)蛋白1突變引起的早發(fā)型嚴(yán)重的罕見(jiàn)的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的男性患者的額葉白質(zhì)。患者對(duì)手術(shù)過(guò)程和免疫抑制劑的使用都能很好的耐受，4例患兒中有3例獲得輕度的神經(jīng)功能，有3例移植后MRI檢查顯示移植腦區(qū)存在符合供體細(xì)胞來(lái)源的髓鞘化的征像65。盡管仍然有諸多未盡事誼，但這項(xiàng)療法的新穎性及使用先進(jìn)的影像技術(shù)來(lái)判斷早期療效是值得關(guān)注的。

5、脆性X綜合征的治療：治療領(lǐng)域的另一項(xiàng)突破來(lái)自使用GABAB受體拮抗劑—arbaclofen對(duì)脆性X綜合征進(jìn)行對(duì)癥治療的臨床實(shí)驗(yàn)。脆性X綜合征是最常見(jiàn)的自閉癥和智力殘疾。在對(duì)63例攜帶FMR1基因突變的脆性X綜合征患者的安慰劑對(duì)照、雙盲、交叉實(shí)驗(yàn)中，該病最常見(jiàn)的癥狀社交回避有了明顯的改善，盡管該實(shí)驗(yàn)主要終點(diǎn)事件—易激惹沒(méi)有改善，但事后分析發(fā)現(xiàn)所有患兒的社會(huì)功能有改善66。

九、神經(jīng)系統(tǒng)感染：全面開(kāi)花

2012年神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床研究進(jìn)展涉及病毒和細(xì)胞感染，到寄生蟲(chóng)和真菌性疾病，涵蓋了診斷技術(shù)的提高、疫苗和治療藥物的研發(fā)。

1、重視抗體介導(dǎo)的腦炎：病因未明的感染占了可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者相當(dāng)大部分的比重，過(guò)去5年中，抗體介導(dǎo)的腦炎逐漸得到重視，在加利福尼亞腦病計(jì)劃的一份報(bào)告中，研究人員招募了30歲以下可疑腦炎的患者，結(jié)果更多的患者最后診斷為NMDA受體腦炎而非任何一種病毒性腦炎，該研究結(jié)果提示對(duì)于原因不明的腦炎需多考慮NMDA受體腦炎，不僅僅是大家往往都會(huì)想到的年青女性，還包括年輕男性和兒童67。

2、單純皰疹病毒性腦炎：?jiǎn)渭儼捳畈《臼且鹕l(fā)性腦炎最常見(jiàn)的病毒，但它可引起不典型癥狀，尤其是在免疫缺陷患者。研究顯示這類患者通常無(wú)前驅(qū)癥狀，腦脊液白細(xì)胞不增多，預(yù)后也比免疫功能正常的患者差；強(qiáng)調(diào)需要對(duì)所有免疫缺陷患者的腦脊液進(jìn)行PCR檢測(cè)，并立即使用阿昔洛韋進(jìn)行治療68。雖然HIV-1通常引起腦炎；HIV-2更經(jīng)常引起化膿性腦膜炎，可以復(fù)發(fā)，并可能是多數(shù)Mollaret綜合征的病因，那么對(duì)于HIV-2腦膜炎患者是否需要預(yù)防性使用伐昔洛韋呢？來(lái)自瑞典的一個(gè)多中心RCT研究的結(jié)果是不用69。研究中，相對(duì)于安慰劑組治療期間服用伐昔洛韋（1g）的患者腦炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)稍微升高但未達(dá)顯著性，在隨后1年的隨訪中，相對(duì)于安慰劑組治療期間服用伐昔洛韋（1g）的患者腦炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高了3倍，提示治療的反彈現(xiàn)象。雖然研究中伐昔洛韋的口服劑量是抑制生殖器皰疹的推薦劑量的2倍，患者也確實(shí)較少發(fā)生皮膚粘膜病，但這個(gè)劑量不足以抑制神經(jīng)系統(tǒng)感染，因?yàn)樵撍幒茈y透過(guò)血腦屏障。

3、非洲昏迷綜合征的病因診斷：在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染面臨著不同的挑戰(zhàn)。腦型瘧疾是由于腦血管中被寄生的紅細(xì)胞被封存而引起的不能喚醒的昏迷綜合征，但如何鑒別腦型瘧疾和其他原因引起的昏迷或合并的寄生蟲(chóng)感染是一個(gè)重要的問(wèn)題。過(guò)去15年中，研究發(fā)現(xiàn)眼底鏡檢查可以看到尸檢證實(shí)的腦型瘧疾患者視網(wǎng)膜的特征性改變，但這種技術(shù)在一般的醫(yī)院里很難實(shí)行。2012年的研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)檢測(cè)高濃度寄生蟲(chóng)富含組氨酸的蛋白質(zhì)可能是腦型瘧疾的有價(jià)值的標(biāo)志物，尸檢和眼底鏡檢查證實(shí)其診斷價(jià)值70。這項(xiàng)研究結(jié)果將有助于開(kāi)發(fā)商業(yè)性的可用于診斷眼底存在特征性改變的腦型瘧疾患者，但對(duì)于其他寄生蟲(chóng)感染引起的昏迷、眼底鏡檢查陰性的腦型瘧疾患者、以及其他病因未明昏迷患者的診斷仍然存在巨大的挑戰(zhàn)。

4、細(xì)胞性腦膜炎的疫苗：細(xì)菌性腦膜炎仍然是非洲乃至全球的重要人公共衛(wèi)生問(wèn)題，來(lái)自馬拉維的一項(xiàng)前瞻性研究納入1700例患兒71，結(jié)果顯示1/4患兒死亡，而高達(dá)40%患兒遺留永久的后遺癥，HIV感染和昏迷量表分?jǐn)?shù)降低與死亡具有相關(guān)性。盡管隨著疫苗的接種流感嗜血桿菌性腦膜炎發(fā)生率逐年下降，但肺炎球菌感染仍然占了總病例的50%；研究結(jié)果突出了在低收入國(guó)家引進(jìn)肺炎球菌結(jié)合疫菌的重要性。在高收入國(guó)家，針對(duì)腦膜炎雙球菌血清型C的疫苗對(duì)降低腦膜炎和敗血癥的發(fā)生率取得了顯著的效果。然而針對(duì)腦膜炎雙球菌血清型B的疫苗研制卻困難重重，部分原因在于細(xì)菌的表面糖蛋白和人類神經(jīng)粘附分子存在相似性，導(dǎo)致較低的免疫原性。2012年Lancet雜志上發(fā)表的關(guān)鍵研究公布了一種新的多組分疫苗，以病原菌的多種表面蛋白為靶點(diǎn)，具有良好的免疫原性和耐受性。該疫苗獲得積極的評(píng)價(jià)，將由歐洲藥品機(jī)構(gòu)在2013年進(jìn)行注冊(cè)并引進(jìn)英國(guó)72。A群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗在非洲腦炎流行地區(qū)使用也顯示通過(guò)干擾傳播過(guò)程達(dá)到羊群保護(hù)的早期證據(jù)73。這些都為全球的腦膜炎控制邁出重要的步伐。

5、細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的暴發(fā)流行：腦膜炎雙球菌及肺炎球菌性腦膜炎患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病原引起的。然而，一些細(xì)菌在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外使用毒素進(jìn)行攻擊。2011年德國(guó)北部的志賀毒素大腸桿菌暴發(fā)流行感染了3500例患者就是最好的例子。將近1/4患者出現(xiàn)溶血性尿毒綜合征，有100例患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常在發(fā)病4-5天后，隨著尿素氮和肌酐濃度升高而出現(xiàn)，包括認(rèn)知功能損害、失語(yǔ)癥和癲癇發(fā)作。1/3神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，但存活下來(lái)的都預(yù)后良好74。而2012年在美國(guó)出現(xiàn)了真菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的暴發(fā)，是由于一家復(fù)合藥房準(zhǔn)備的硬膜外或椎旁糖皮質(zhì)激素注射劑受污染引起的75。這個(gè)事件提示一線醫(yī)生應(yīng)對(duì)突發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)刻保持警惕。

十、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病

1、水通道蛋白4相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病：視神經(jīng)脊髓炎是以視神經(jīng)炎和脊髓炎為特征的嚴(yán)重致殘的綜合征，2004年發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)最豐富的水通道—水通道蛋白4的致病性自身抗體(AQP4-Ab)存在于60-80%視神經(jīng)脊髓炎患者中，引起了全世界對(duì)這個(gè)罕見(jiàn)疾病的興趣。2012年有兩項(xiàng)大型臨床研究分析了視神經(jīng)脊髓炎的臨床過(guò)程和流行病學(xué)。一個(gè)英國(guó)和日本人種混合隊(duì)列納入106例AQP4-Ab陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎患者，發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)因素影響視神經(jīng)脊髓炎的臨床過(guò)程，相比日本亞組患者，歐洲亞組的患者起病更嚴(yán)重、復(fù)發(fā)頻率更高、后續(xù)的殘疾更多（盡管免疫抑制劑用得更早）76。一個(gè)德國(guó)多中心研究首次在大樣本高加索隊(duì)列（175例）中分析了AQP4-Ab陽(yáng)性的影響，相對(duì)血清學(xué)陰性患者而言，血清學(xué)陽(yáng)性患者絕大多數(shù)是女性（男女比例為1：10）、更經(jīng)常合并自身免疫性疾病、臨床發(fā)病更為嚴(yán)重、脊髓病灶更多；相反雙側(cè)視神經(jīng)炎起病、視神經(jīng)炎和脊髓炎同時(shí)起病和單相病程則更常見(jiàn)于血清學(xué)陰性患者。初次脊髓炎時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀或者四肢癱，以及發(fā)病后第一年內(nèi)出現(xiàn)1次以上的脊髓炎發(fā)作都是可能的預(yù)后差的指標(biāo)77。水通道蛋白4相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的臨床范圍要比過(guò)去認(rèn)為的更廣，包括孤立的視神經(jīng)炎、脊髓炎和腦干腦炎，這些可混雜在其他表現(xiàn)當(dāng)中。在這些患者中，抗體陽(yáng)性提示以后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化為視神經(jīng)脊髓炎，因此需要高度特異和敏感的診斷性實(shí)驗(yàn)。一個(gè)雙中心的研究比較了目前使用的6種免疫檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)結(jié)果存在重要的差別，提示在臨床或者研究中，都應(yīng)當(dāng)至少使用兩種獨(dú)立的檢測(cè)方法進(jìn)行AQP4-Ab的檢測(cè)（如果兩次檢測(cè)結(jié)果不符，應(yīng)用第三種方法進(jìn)行檢測(cè)）78。

2、視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展：AQP4-Ab陰性的視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病機(jī)制仍不明確，2012年有兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列研究79,80證實(shí)了2011年的研究結(jié)果81，即一些視神經(jīng)脊髓炎的患者中可檢測(cè)出抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體。這些研究的結(jié)果與先前的血漿置換和體外研究的初步數(shù)據(jù)是一致的，提示抗體在視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病過(guò)程中起著一定的作用，甚至包括一部分AQP4-Ab陰性的患者也是如此。盡管視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病機(jī)制的研究最初集中在抗體和B細(xì)胞，但近來(lái)的研究熱點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向免疫應(yīng)答的T細(xì)胞臂。Varrin-Doyer等把主要T細(xì)胞抗原表位定位于完整的水通道蛋白4的61-80肽區(qū)域內(nèi)，這一區(qū)域是自然加工的免疫顯性決定因素；該研究結(jié)果同時(shí)也支持Th17細(xì)胞在視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病機(jī)制中起著主要的作用82。

3、視神經(jīng)脊髓炎的新治療藥物：盡管最近的研究表明視神經(jīng)脊髓炎的死亡率比19世紀(jì)80、90年代要低得多，但該病仍然嚴(yán)重致殘，因此相關(guān)治療藥物的研究從未中斷。2012年有一些新藥臨床實(shí)驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)被公布，其中包括一種據(jù)說(shuō)是非致病性單克隆抗體—aquaporumab，此藥可與致病性的視神經(jīng)脊髓炎IgG抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合水通道蛋白4。此外，還有一種嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑、一種IL-6受體抑制劑(tocilizumab)，以及最近剛出現(xiàn)的C5補(bǔ)體抑制劑—艾庫(kù)（eculizumab）。在一個(gè)單組、標(biāo)簽公開(kāi)、為期12個(gè)月的臨床實(shí)驗(yàn)中，納入的14例視神經(jīng)脊髓炎活動(dòng)期患者服用艾庫(kù)治療期間平均每年發(fā)作速率有了明顯的降低，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（Expanded Disability Status Scale）數(shù)值有所改善或者保持穩(wěn)定。

4、新抗原的發(fā)現(xiàn)：過(guò)去幾年里，在自身抗體相關(guān)的自身免疫性腦病中發(fā)現(xiàn)了一些新的抗原，包括NMDA受體、AMPA受體、GABAB受體、甘氨酸受體、富亮氨酸神經(jīng)膠質(zhì)瘤滅活1、接觸蛋白相關(guān)蛋白2、Rho GTP酶激活蛋白26。最近發(fā)現(xiàn)的抗體是針對(duì)二肽基肽酶樣蛋白6，Kv4.2鉀離子通道的一種調(diào)節(jié)亞基，在4例遷延性腦炎患者中檢測(cè)出這些抗體；除了表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮的征像外，患者還出現(xiàn)腹瀉，可能是由于針對(duì)肌間二肽基肽酶樣蛋白6的自身免疫83。另外一種鉀通道Kir4?1被認(rèn)為是復(fù)發(fā)型MS患者中星形膠質(zhì)細(xì)胞體液免疫反應(yīng)的靶抗原84。盡管大多數(shù)副腫瘤性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗原都已經(jīng)確定，與小腦共濟(jì)失調(diào)和Hodgkin淋巴瘤相關(guān)的高度特異性抗體—抗Tr的靶抗原30年來(lái)卻一直是個(gè)謎。de Graaff的研究發(fā)現(xiàn)抗Tr結(jié)合在配體和受體樣的表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)受體85，該研究結(jié)果可能有助于這些罕見(jiàn)疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷。

5、可能的觸發(fā)因素：中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病患者自身抗體產(chǎn)生的最初觸發(fā)因素卻知之甚少。分子模擬一直被列為候選機(jī)制，但始終缺乏令人信服的證據(jù)。因此，當(dāng)最近兩項(xiàng)研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性與微生物之間存在可能的聯(lián)系時(shí)，引起了不少人的興趣。Varrin-Doyer報(bào)道了視神經(jīng)脊髓炎水通道蛋白4主要的T細(xì)胞抗原表位和腸道的定植菌—產(chǎn)氣莢膜梭菌的通透酶之間存在序列同源性和交叉反應(yīng)性，開(kāi)啟了視神經(jīng)脊髓炎研究的新領(lǐng)域。Prüss報(bào)道了44例單純皰疹病毒性腦炎患者在病程中有33例檢出抗NMDA受體IgG、IgA或IgM抗體86。該研究組還提出了NMDA受體IgA抗體在自身免疫性癡呆發(fā)病機(jī)制中的作用。盡管這些研究結(jié)果都很有意思，但仍需有獨(dú)立的研究證實(shí)其結(jié)果以后，才能提出針對(duì)性的治療方法。

6、重癥肌無(wú)力的新抗體：盡管最近已經(jīng)研發(fā)了更敏感的乙酰膽堿受體抗體的檢測(cè)方法，也發(fā)現(xiàn)了肌肉特異性酪氨酸激酶抗體，但仍有10%重癥肌無(wú)力患者呈血清血陰性。2012年兩個(gè)獨(dú)立的研究小組分別在9%和46%的血清學(xué)雙陰性的重癥肌無(wú)力患者中檢測(cè)出一種針對(duì)聚集蛋白受體—低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4的抗體87,88。該抗體抑制低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4與聚集蛋白的相互作用，并且改變肌細(xì)胞中乙酰膽堿受體的聚集，提示潛在的致病作用。
鑒于過(guò)去幾年里新的抗體和自身抗原持續(xù)不斷地被發(fā)現(xiàn)，可以預(yù)見(jiàn)在2013年已經(jīng)很廣泛的自身抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病譜將會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大。

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