藥源周訊（2012.12.17-2012.12.21）

2012年12月22日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

12-17-2012

制藥業(yè)進入青黃不接時期，美國處方藥物銷售下跌3.6%。

【新聞事件】：專家預(yù)測至今年年底，美國處方藥物銷售將比去年下降3.6%。在未來的幾年內(nèi)，品牌藥銷售將平均每年下滑 2.6%。今年是專利懸崖的最慘痛的一年，多個歷史上最成功的重磅藥物在過去幾個月內(nèi)專利過期，嚴(yán)重影響今年品牌藥的總銷售。比如輝瑞的利普陀，阿斯利康的Seroquel, 禮來的Zyprexa, 賽諾菲和施貴寶的波力維，和默克的Singulair。上述藥物年銷售均在幾十億美元，它們同時犧牲對創(chuàng)新藥物公司打擊慘重。受此影響，預(yù)計創(chuàng)新藥物公司將繼續(xù)萎縮，至2017年估計制藥工業(yè)平均每年會裁員1%。

【相關(guān)事實】：

美國是世界第一藥物市場，約占整個世界市場的50%。處方藥物多年保持兩位數(shù)增長，但自2006年后增長放緩，2008年經(jīng)濟危機后已有幾年萎縮（除2009年）。

制藥業(yè)2012年專利過期損失銷售高達330億美元，到2018年累計損失可達2900億美元。從另一個角度看這個數(shù)據(jù)，消費者將節(jié)省大筆藥物開支。

品牌藥銷售下降伴隨仿制藥的增長，1984年仿制藥只占美國藥物市場的18.4%，2009年這個比例升至74.5%。

【藥源解析】：藥源前幾天剛報道了今年FDA已批準(zhǔn)了35個新分子實體藥物的消息。這個數(shù)字大大超過歷史平均值，為什么有了這么多新產(chǎn)品總銷售還下跌呢？一是這些新產(chǎn)品需要一些時間占領(lǐng)市場，更重要是這些藥物多數(shù)是生物制藥公司開發(fā)的一些專科藥物，即使峰值銷量也無法彌補治療常見病，慢性病的所謂重磅產(chǎn)品的專利過期損失。今天還有人在拿今年上市的新藥多是小公司發(fā)現(xiàn)的這件事說事，作為大藥廠創(chuàng)新力不足的證據(jù)。大藥廠的確有不足的地方，但是一個關(guān)鍵原因是大藥廠如果想保持增長開發(fā)一些小產(chǎn)品根本于事無補。大藥廠還在賭大疾病如阿爾茨海默藥物如淀粉狀蛋白抗體，BACE抑制劑；降LDL藥物如PCSK9抑制劑；升HDL藥物如CETP抑制劑等等。制藥工業(yè)的銷售主要是大藥廠驅(qū)動，而大藥廠尋找大產(chǎn)品的這種模式?jīng)Q定了其峰谷周期性。制藥工業(yè)現(xiàn)在正處在上批明星藥物老化和下批新星成長起來青黃不接的低谷時期。

【未來影響】：制藥工業(yè)在2001年以前一直是利潤率最高的行業(yè)，現(xiàn)在依然是最盈利的行業(yè)之一。制藥工業(yè)有連續(xù)多年的超過10%增長率的業(yè)績，但現(xiàn)在全球醫(yī)藥市場已接近10000億美元，持續(xù)增長這樣一個龐大的工業(yè)難度非常大。世界的消費能力是有限的，2011年世界的總GDP是70萬億美元，如果制藥業(yè)持續(xù)兩位數(shù)增長很快全世界的財富就都在制藥工業(yè)手里，再也沒人有錢買他們的產(chǎn)品了。最近幾年的專利懸崖其實釋放了很多購買力，加上全球人口持續(xù)老化（65歲以上是增長最快的人群）及發(fā)展中國家的購買力的增加使制藥工業(yè)有不小增長空間，但制藥工業(yè)必須找到更好更大的產(chǎn)品為這些購買力尋找去處。很多人質(zhì)疑所謂的重磅藥物模式，但是這個模式過去的成功和其對維持一個大藥廠，大工業(yè)增長的威力令藥源相信這個模式會長期存在。大賭賭輸了當(dāng)然更痛苦，但是靠多個小產(chǎn)品無法維持像制藥工業(yè)這樣一個大產(chǎn)業(yè)的增長。放棄重磅藥物模式不是正確的選擇，真正的出路是更有效的執(zhí)行這個模式，同時接受這個模式的周期性特點。不能贏得起，輸不起。

12-18-2012

默克與GE聯(lián)手開發(fā)阿爾茨海默藥物

【新聞事件】：今天默克宣布將使用GE的Flutemetamol作為開發(fā)BACE抑制劑MK-8931正在進行的II/III臨床實驗的機理生物標(biāo)記，淀粉狀蛋白的檢測手段。Flutemetamol尚未上市，但在3期臨床實驗中檢測淀粉狀蛋白的靈敏度達到86%，特異性達到92%。Flutemetamol將用于臨床實驗病人的選擇和，如果MK-8931上市，作為該藥的伴隨診斷試劑。Flutemetamol是一18F標(biāo)記的2-氟葡萄糖，是PET顯像技術(shù)中常用的同位素標(biāo)記物。

【相關(guān)事實】：

18F的半衰期大概是2小時，所以用18F標(biāo)記的PET同位素標(biāo)記物必須用快速的有機反應(yīng)在實驗之前馬上做。檢測淀粉狀蛋白最常用的同位素標(biāo)記是11C標(biāo)記的“彼斯堡化合物B”，但11C的半衰期更短，只有20分鐘。不僅化學(xué)反應(yīng)要快，連同位素本身必須現(xiàn)場激活，很不方便。

阿爾茨海默癥是目前新藥新藥研發(fā)最熱門的領(lǐng)域，也是最復(fù)雜的疾病之一。但這個疾病很大，僅美國一個市場，2050年阿爾茨海默癥的花費即可達到6000-10000億美元。

阿爾茨海默癥的核心假設(shè)是淀粉狀蛋白假說，即淀粉狀蛋白，尤其是一個特別的42肽蛋白，Ab42的蓄積引起一系列反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死引起該疾病。

MK-8931的II/III期臨床實驗這個月剛開始啟動。

【藥源解析】：雖然多數(shù)認(rèn)知功能退化是由阿爾茨海默癥引起，但準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默癥很難，現(xiàn)在只有對患者死后的病理檢測才能準(zhǔn)確診斷。這為阿爾茨海默癥的臨床實驗引人很多噪音，因為如果入選病人不全是阿爾茨海默癥患者則療效信號會減弱。有人將誤診列為已經(jīng)失敗的諸多阿爾茨海默癥藥物臨床實驗的原因之一。準(zhǔn)確的診斷在以后藥物的使用中也會很重要，避免其它認(rèn)知功能退化患者亂用無效藥物。隨著越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)，新藥的相對療效信號越來越小。另外現(xiàn)在一些主要疾病的病理紛雜，很難有藥物能對多數(shù)病人有效。在此雙重因素影響下，臨床實驗必須細(xì)化病人才能得到藥監(jiān)部門和支付機構(gòu)要求的療效，安全性信號。新藥的開發(fā)同時伴隨診斷試劑的開發(fā)似乎要成為一個趨勢。輝瑞的ALK抑制劑Xalkori(crizotinib，克里唑替尼)是個典型例子。

【未來影響】：生物標(biāo)記除了能選擇病因相同或類似的病人之外在新藥研發(fā)中還有其它用途。一個用途是如果生物標(biāo)記能比療效更快，更早地測定，制藥公司可以快速評價一個治療策略是否可行。比如血糖可以作為糖尿病并發(fā)癥，血脂可以作為心臟病的生物標(biāo)記。一個新藥如果能降糖，降血脂則有較大可能對臨床事件有幫助，而直接做觀測臨床事件的實驗非常昂貴，耗時。另一個用途就是在復(fù)雜疾病藥物開發(fā)，尤其是首創(chuàng)藥物的開發(fā)中，生物標(biāo)記的改變可以作為估計藥物是否有效地調(diào)控了目標(biāo)機理。比如一個淀粉狀蛋白抗體在預(yù)計劑量下沒有降低淀粉狀蛋白濃度，那繼續(xù)花大價錢做臨床事件的臨床實驗則缺乏根據(jù)，屬于右傾機會主義。這類所謂機理型生物標(biāo)記（有別于血脂那種功能型生物標(biāo)記）在近年來的新藥開發(fā)中越來越重要。一個項目如果沒有相應(yīng)的機理型生物標(biāo)記會被認(rèn)為是盲人騎瞎馬，風(fēng)險極大。今天的這則新聞只是這個大趨勢的一個小縮影，以后類似事件只會越來越多。

12-19-2012

Amicus和葛蘭素治療Fabry病藥物Amigal三期臨床失敗，股票暴跌50%

【新聞事件】：今天Amicus和葛蘭素治療宣布其治療Fabry病的口服藥物Amigal (migalastat)在第一個三期臨床實驗中未能統(tǒng)計性顯著改善本實驗的一級終點，導(dǎo)致Amicus股票被攔腰斬斷，損失慘重。葛蘭素已支付Amicus了7800萬美元，獲得Amigal美國以外的經(jīng)營權(quán)。這兩個公司還在進行另外一個使用這個藥物的三期臨床實驗，比較Amigal和目前標(biāo)準(zhǔn)療法（酶替換療法）的優(yōu)劣。這個實驗將在2014年揭曉。

【相關(guān)事實】：

Fabry病是一罕見的遺傳疾病，由于一種叫alpha-Gal A酶的缺失導(dǎo)致其底物如GL-3在組織，尤其是腎臟的蓄積。這些底物的蓄積可導(dǎo)致疼痛，腎衰竭，和心血管事件。估計全球有5000-10000病人，但有人懷疑很多患者尚未被正確診斷，所以潛在市場可能大于上面估計。

現(xiàn)在已知約有7000種罕見病，但只有350個批準(zhǔn)藥物。

目前單價最高的藥物多為罕見病藥物。最高的是亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris，高達四十余萬美元/年。

【藥源解析】：罕見病長時間以來屬于被制藥工業(yè)遺忘的角落，但近年很多大公司漸漸向這個方向靠攏。這里有幾個原因。一是罕見病雖然病人不多，但并不代表不掙錢。由于罕見病藥物價格都很高，不少罕見病藥物成了重磅藥物。被塞諾非收購的Genzyme就是靠罕見病藥物起家的。二是罕見病一般機理比較明確，病理較單一，不像阿爾茨海默癥這樣的大病，雖然臨床表現(xiàn)都一樣，但分子水平可能是很多疾病，所以開發(fā)罕見病新藥比大眾病藥物相對要容易。第三，罕見病可以作為進入市場的敲門磚，為以后向更大疾病擴大適應(yīng)癥做準(zhǔn)備。諾華的慢性白血病（CML）藥物格列威是個例子，上市時只用于CML，后來擴大到其它適應(yīng)癥，成為65億美元的大藥。第四，有利于改變大藥廠向錢看的負(fù)面形象。

【未來影響】：罕見病歷史上是小公司的領(lǐng)地，屬于小投入，小回報的運作模式。但由于上面提到的各種原因，大藥廠正迅速向這個領(lǐng)域進軍，尤其是作為快速進入市場的手段。2005年諾華研發(fā)總監(jiān)Mark Fisherman提出一個新的藥物研發(fā)理念，叫生物路徑為中心的研發(fā)模式。其觀點是很多常見病和罕見病可能是由于同一生物信號路徑障礙導(dǎo)致，所以如果能通過罕見病找到調(diào)控該路徑的藥物，以后可以可靠地增加常見病新適應(yīng)癥。Genzyme商業(yè)模式的成功顯然使整個制藥工業(yè)重新評價罕見藥的價值。由于很多常見病已有不少藥物，使尋找更有效新藥的成本不斷上升，因為為尋找日益縮小的療效信號必須用更大，更長，更貴的臨床實驗。而罕見病很多沒有任何治療藥物，所以只要和空白對比有效即可，相對容易。另外，由于近些年常見病的大型臨床實驗過于驚心動魄，很多投資者對所謂的重磅藥物模式有些懷疑而轉(zhuǎn)向相對安全的罕見病領(lǐng)域。綜上所述，罕見病藥物會成為一個越來越受制藥工業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域。

12-20-2012

FDA專家組5票贊成，8票反對不支持Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲勞綜合癥藥物Ampligen

【新聞事件】：今天FDA專家組以5票贊成，8票反對否決了Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲勞綜合癥藥物（CFS）Ampligen（Rintatolimod）。主要原因是其臨床實驗人數(shù)不夠，療效也不明顯，而且只有一個劑量（400毫克），所以無法看到量效關(guān)系。本實驗共有234人參加，用藥組比安慰劑組病人在跑步機上多跑21%，但勉強通過統(tǒng)計學(xué)顯著實驗。即使這個結(jié)果還是在用值得商榷的辦法去掉很多所謂“例外病人”之后得到的，所以業(yè)界人士以及FDA在本次會議之前已經(jīng)對這個藥物是否能通過專家組評審持悲觀態(tài)度。

【相關(guān)事實】：

Ampligen是一雙螺旋RNA藥物，與免疫細(xì)胞表面的Toll-like 受體亞型3結(jié)合誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，殺死引起CFS的病毒。

CFS常伴有疼痛，抑郁等更常見疾病為并發(fā)癥。

美國每年在治療CFS的花費約90億美元，和治療傳染病的花費（100億美元）類似。現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)療法包括行為療法，理療，和抗抑郁藥物。

【藥源解析】：由于缺乏治療CFS的有效藥物和CFS的嚴(yán)重性，投資者一度對Ampligen報有很大期望。但這個關(guān)鍵的三期臨床實驗有幾個主要弱點。一是挑選病人過程不夠科學(xué)，使數(shù)據(jù)看起來比實際效果要好。另一個是用藥組和安慰劑組的性別比例不平衡，安慰劑組有78%婦女，而用藥組只有68%婦女，而婦女CFS的發(fā)病率高于男子并更容易有其它并發(fā)癥。即使在這種和真實世界藥物使用很不一致的情況下，Ampligen的療效和實驗噪音才勉強分開，所以被拒不算意外。另外FDA已經(jīng)在2009年拒絕過一次Ampligen的上市申請并警告Hemispherx Biopharma必須再做一個6個月，大于300人的臨床實驗才能顯示可靠療效，但Hemispherx并沒有做這個實驗。Ampligen機理不是很清楚，因為涉及免疫激活所以理論上可能有很多安全隱患。今年11月，F(xiàn)DA專家組拒絕了Dynavax的一個乙肝疫苗（其中一個組分是和Ampligen類似免疫激活藥物），主要對其安全性有顧慮。綜合以上多種原因，多數(shù)投資者認(rèn)為Ampligen翻盤機會很小。

【未來影響】：Ampligen是60年代合成的，臨床實驗80年代就開始了。CFS是個很大的市場空白，所以這是個很好的適應(yīng)癥。但Ampligen的機理不是很清楚，尤其對于這種增強免疫反應(yīng)（指真正增強免疫反應(yīng)，不是很多保健品所號稱的增強免疫反應(yīng)）的藥物，如果對機理的理解不達到足夠的深度，很難找到準(zhǔn)確的臨床應(yīng)用因為稍有閃失即可引起嚴(yán)重副作用。有跡象表明Ampligen可能對部分人群會很有效，但如何找到這個人群不會很簡單，而且這個人群是否大到值得上市一個新藥的程度也有待研究。首創(chuàng)藥物的研發(fā)永遠(yuǎn)需要歷盡千難萬險，今天的消息使Hemispherx股票比一周前比已下跌近50%。Ampligen找到合適臨床用途的前景日漸渺茫。

12-21-2012

澳大利亞藥監(jiān)部門考慮停止使用勃林格殷格翰公司的抗凝藥物Pradaxa

【新聞事件】：去年11月，澳大利亞藥監(jiān)部門批準(zhǔn)了勃林格殷格翰公司的抗凝藥物Pradaxa，但今天宣布將考慮是否停止該藥的使用。這個決定的一個主要誘因是在歐洲進行的一個叫RE-ALIGN的臨床實驗這發(fā)現(xiàn)在使用機械心臟瓣膜的患者中，服用Pradaxa比服用華法林心血管事件增加因為在機械瓣膜形成血栓頻率增加，同時發(fā)現(xiàn)出血事件Pradaxa組也比華法林組高。該臨床實驗因此被提前終止。FDA本周警告醫(yī)生不要給機械心臟瓣膜患者使用Pradaxa。其它原因也參與促成澳大利亞的這個決定，包括臨床實驗和真實世界的區(qū)別和該藥在高齡患者的出血風(fēng)險。勃林格殷格翰可以在明年3月陳述自己的理由。

【相關(guān)事實】：

直到2006年ximelagatran上市（后撤市）華法林類藥物是過去50-60年唯一的口服抗凝藥物。肝素須注射使用，所以只限于醫(yī)院，并只能短期使用（<2 周）

2008年，近75%的抗凝血市場由低分子量肝素占據(jù)。一方面由于肝素仿制藥的侵蝕，另一方面由于新藥的方便使用，2014年預(yù)計凝血酶和Xa因子抑制劑市場占有率將升至60%。

凝血酶和Xa因子抑制劑尚無解藥但華發(fā)林可用血漿或維生素K解毒

【藥源解析】：今年11月FDA曾宣布Pradaxa不比華法林出血事件多，一度令投資者看好Pradaxa，但很快有人提出FDA的分析可能有缺陷。這些新型口服抗凝藥和華法林比還有一個弱點，即沒有解藥能立刻停止出血而華法林可用維生素K作為解藥。華法林已用了50多年，療效十分確定。雖然使用不方便，但臨床醫(yī)生已經(jīng)對其使用十分熟悉。這些新型抗凝藥雖然理論上有不少優(yōu)勢，但需要昂貴的臨床實驗證明，而且還有很多隱患尚未被發(fā)現(xiàn)，價格也遠(yuǎn)高于華法林，所以到底能從華發(fā)林手中搶走多少市場尚不明確。

【未來影響】：雖然Pradaxa已銷售過10億美元，但其前景尚存一些變數(shù)，尤其是輝瑞和施貴寶的Eliquis(Apixaban)如果在美國上市后可能帶來的挑戰(zhàn)。雖然整個針對凝血因子的這類藥都有上面提到的難題，Pradaxa似乎日子更難一點。Pradaxa已經(jīng)是不良反應(yīng)報道最多的藥物，最近的這個實驗令人更擔(dān)心其安全性。這些新藥在現(xiàn)在各國政府削減開支的大環(huán)境下欲完全取代華法林需要很多過硬的數(shù)據(jù)。這些實驗一是十分昂貴，為利潤空間增加壓力，二是有失敗風(fēng)險，可能排除這些產(chǎn)品在某個人群或適應(yīng)癥的使用，嚴(yán)重的話甚至可以導(dǎo)致撤市如默克Vioxx的遭遇。就目前已有數(shù)據(jù)看，輝瑞和施貴寶的Eliquis似乎最有可能成為口服抗凝市場的領(lǐng)頭羊。阿斯利康花20幾億美元開發(fā)的抗血小板聚集藥物Brilinta已被列為最失敗的10大新藥之一，這些抗凝血新藥的商業(yè)前景會極大影響投資者以后選擇新藥項目的戰(zhàn)略。

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