藥源周訊（2012.12.10-2012.12.14）

2012年12月17日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

12-10-2012 安進4億美元收購deCode，希望基因?qū)W幫助尋找重大疾病新靶點

【新聞事件】：今天生物制藥巨頭安進公司宣布以4.15億美元收購冰島基因技術(shù)公司deCode，令很多人疑惑不解。deCode在人類基因組剛破解那幾年紅極一時，但后來日漸衰落。2009年受雷曼兄弟破產(chǎn)牽連也被迫破產(chǎn)重組，據(jù)說僅以1200萬美元被私有資產(chǎn)收購。今天以高價賣給安進，deCode投資者應(yīng)該說是心滿意足。

【相關(guān)事實】：

deCode是由哈佛大學(xué)教授Kari Stefansson（為冰島人）于1996年創(chuàng)立，曾得到羅氏2億美元資助，上市后峰值曾一度達到12億美元。但2009年受金融危機和自身危機的雙重打擊，股票從18美元跌至0.23美元，公司破產(chǎn)。

deCode有14萬冰島公民的血樣，冰島共有32萬人口。由于其人種較為單一，所以更容易找到疾病-基因關(guān)聯(lián)。

【藥源解析】：這個交易對deCode肯定是合適的，大家不理解的是為何安進愿意出高價買一個沒什么產(chǎn)品線的公司。一個猜測是安進的新管理層意識到以后藥監(jiān)部門對藥品創(chuàng)新性要求會越來越高，尋找優(yōu)質(zhì)新靶點的技術(shù)平臺是長遠發(fā)展的根基。降血脂藥物PCSK9抑制劑是安進的一個主要項目，而這個靶點主要是通過人類基因?qū)W分析確立的（這個蛋白過于活躍的人群有高血脂病，而這個蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心臟病發(fā)病率低88%）。現(xiàn)在賽諾菲的同類藥物正在3期臨床中，已有數(shù)據(jù)表明這個靶點很可能造就幾個重磅藥物。這個項目的成功在收購deCode的決定中應(yīng)該起了很重要作用。現(xiàn)在deCode正在積極利用基因?qū)W技術(shù)尋找阿爾茨海默癥的新靶點，而阿爾茨海默癥是未來整個制藥工業(yè)的兵家必爭之地。所以本次收購應(yīng)屬戰(zhàn)略性收購，目標是deCode的基因?qū)W技術(shù)平臺，而非針對某個特定產(chǎn)品。之所以沒在2年前以40分之一的價錢收購破產(chǎn)的deCode是因為上述這些因素當(dāng)時尚不存在。

【未來影響】：技術(shù)平臺比具體產(chǎn)品更抽象，更難評價，但其價值不容忽視，整個現(xiàn)代生物制藥工業(yè)起源于DNA重組這項技術(shù)。當(dāng)然制藥技術(shù)平臺和新藥產(chǎn)品一樣高風(fēng)險，歷史上多數(shù)被寄予厚望的技術(shù)平臺在燒了投資者大量銀子之后不了了之。從計算機輔助藥物設(shè)計，組合化學(xué)，基因剔除，到反譯RNA, siRNA等等最后只是成為輔助工具，而沒有象重組DNA一樣開辟了一個嶄新的工業(yè)。不過新藥研發(fā)從來就是高度復(fù)雜的冒險活動，不冒任何風(fēng)險絕對是最大的風(fēng)險。正如里根總統(tǒng)在發(fā)現(xiàn)者好航天飛機失事當(dāng)天的電視講話所說＂未來屬于勇敢者，未來不屬于謹小慎微者(future belongs to the brave,it does not belong to the fainthearted)＂。做藥如同登山，有些人覺得零下20度，5級大風(fēng)天氣條件下登頂不是犯傻嗎，能不失敗嗎。但這就是這項體育的性質(zhì)，這還算是登頂?shù)暮锰鞖饽兀疫@機會稍縱即逝，過這個村還就沒這個店了。這個收購對安進是否合算需要一定時間才能知道，但對于deCode的投資者來說答案今天就已經(jīng)很明確了。

12-11-2012 同寫意第26次會議討論中國新藥未來十年

【新聞事件】：自美中藥源開通以來，我們基本在報道分析歐美制藥界的新聞，我們以后開始準備定期報道國內(nèi)發(fā)生的一些重要新藥研發(fā)事件。今天報道的是同寫意論壇上個月組織的第26次會議，各路諸侯討論中國新藥未來十年的前景。

【相關(guān)事實】：

同寫意論壇于2004年10月由程增江博士發(fā)起，成立。“共同書寫和描繪醫(yī)藥技術(shù)的意境”之縮寫。原來主要討論藥品注冊，現(xiàn)在漸漸向新藥研發(fā)靠近。

【藥源解析】：同寫意論壇網(wǎng)站上登載了本次活動主要參與者的關(guān)鍵論點。藥源雖然沒有參加，但不妨評論一下當(dāng)今中國新藥研發(fā)領(lǐng)軍人物的一些觀點。

王印祥博士：“研發(fā)中國不在價值鏈的高端”。

這是比較客觀的評價，但值得慶祝的是我們已經(jīng)在價值鏈上，而且在向高端移動。

林俊輝博士：“經(jīng)驗非常非常重要”。

新藥的確是門手藝，經(jīng)驗在整個研發(fā)鏈中都起到重要作用。簡單的情況如能識別并避免在設(shè)計分子中使用潛在的毒性基團（如苯胺，芳香硝基，硫脲等），復(fù)雜一點的情況包括化合物優(yōu)化倒何種程度即可以進入臨床（永遠不會有完美的化合物，但好到什么程度就值得到臨床上繼續(xù)研究需要根據(jù)經(jīng)驗判斷），到最關(guān)鍵的決定一個需要上億美元但只有不確定成功可能的臨床實驗是否應(yīng)該做。

劉珂博士：“科學(xué)界很浮躁”。

整個社會都很浮躁，但整個社會包括科學(xué)界都在進步。

卜海博士：“大公司做不出藥因為人才被自動化設(shè)備稀釋了”。

新藥研發(fā)以程序代替?zhèn)€體創(chuàng)造的現(xiàn)象的確存在，但不是新藥效率下降的唯一原因，甚至不是主要原因。

李志和博士：“讓奧巴馬吃上中國藥不是天方夜譚”。

但同志尚需努力。

徐希平博士：“創(chuàng)新要有臨床需求”。

這個可以有。

蘇勇博士：“新藥研發(fā)一半是技術(shù)，一半是藝術(shù)”。

剩下的90%是運氣，持之以恒，和破釜沉舟。

董曉鷗博士：“不能拿FDA的觀念看我們的觀念”。

SFDA在一段時間內(nèi)還是要參考FDA的觀念的，另外中國企業(yè)遲早是要走向世界的。

魯先平博士：“科學(xué)是一切的基石”。

科學(xué)在新藥研發(fā)中的作用不言而喻，但前面林俊輝博士剛講過“經(jīng)驗非常非常重要”，這還只是科學(xué)家在討論問題，等VC，申報，市場，專利，臨床等專家來開會的時候非炸了鍋不可。

朱迅博士：“獅子不必知道兔子的想法，但兔子必須了解獅子的行蹤”。

兔子急了也咬人，再說也看哪個品種的兔子。

【未來影響】：同寫意自創(chuàng)建以來一直走在中國新藥的前沿，每次邀請的專家也基本代表當(dāng)時國內(nèi)的最高水平。雖然大家在具體觀點上求同存異，但對同寫意的努力路人丙十分尊重。雖然這種公開場合沒人會把公司的戰(zhàn)略意圖公布于世，但這次參會專家發(fā)表的意見多少反映了當(dāng)前中國新藥研發(fā)的開拓者們對未來的看法。

12-12-2012 尖峰時刻：禮來宣布明年開始Solanezumab第三個三期臨床，制藥界向淀粉狀蛋白假說發(fā)起總攻

【新聞事件】：今天禮來宣布將在明年第三季度前開始第三個Solanezumab的三期臨床實驗，本實驗將研究Solanezumab在輕度阿爾茨海默癥患者的治療效果。Solanezumab在已經(jīng)完成的兩個三期臨床實驗這未能顯示可靠療效，但把兩個實驗綜合分析發(fā)現(xiàn)Solanezumab可能對輕度阿爾茨海默癥患者有一定療效。此前曾有傳言禮來會根據(jù)這個結(jié)果直接申請在美國上市，但在和FDA溝通之后禮來決定再做一個大型臨床實驗，F(xiàn)DA說了什么咱就不猜測了。如果上市，分析家預(yù)測Solanezumab的峰值銷售可達每年20-70億美元。禮來研發(fā)總監(jiān)把Solanezumab和90年前的胰島素（禮來是首家生產(chǎn)胰島素的藥廠）相提并論，可見其望子成龍之期盼。今天禮來股價下跌3%。

【相關(guān)事實】：

阿爾茨海默癥是目前新藥新藥研發(fā)最熱門的領(lǐng)域，如同奧運會的百米比賽。

僅美國一個市場，2050年阿爾茨海默癥的花費即可達到6000-10000億美元。

阿爾茨海默癥的核心假設(shè)是淀粉狀蛋白假說，即淀粉狀蛋白，尤其是一個特別的42肽蛋白，Ab42的蓄積引起一系列反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞壞死引起該疾病。Solanezumab是淀粉狀蛋白抗體，所以如果淀粉狀蛋白假說是正確的，Solanezumab應(yīng)該能改善阿爾茨海默癥的癥狀。雖然有報道Solanezumab能降低CSF淀粉狀蛋白濃度，但對其它血液生物標記無作用。

【藥源解析】：今年Solanezumab的故事不斷。在第一個三期臨床實驗中，Solanezumab沒能改善一級終點（輕度和中度阿爾茨海默癥患者的認知功能），但改善了一個二級終點，即輕度阿爾茨海默癥患者的認知功能。這時禮來的第二個三期臨床還在進行中，根據(jù)第一個實驗中的觀察，禮來把第二個實驗的一級終點臨時改變?yōu)檩p度阿爾茨海默癥患者的認知功能，遺憾的是實驗揭盲后這個指標沒能達到統(tǒng)計學(xué)顯著差別。但是在后來把兩個實驗結(jié)果合在一起分析發(fā)現(xiàn)Solanezumab能把輕度阿爾茨海默癥患者認知功能退化速度減慢34%，一度令投資者看到一線希望，但很多專家認為這種對數(shù)據(jù)的嚴刑拷打是自欺欺人。

阿爾茨海默癥如此難治療的一個理論是阿爾茨海默癥的病理變化早于認知功能退化，即當(dāng)出現(xiàn)癥狀時神經(jīng)細胞早已無法挽救。所以應(yīng)該在癥狀出現(xiàn)之前用藥，至少是癥狀較輕時用，但這需要更長時間，更多病人才能檢測到療效，所以成本也更高。Solanezumab面臨的難題是很多制藥公司和麻將愛好者都會遇到的，即投入越多，回報潛力越大的項目的成功機會也顯得更大。很多投資者對這種缺乏足夠根據(jù)的大手筆頗有微辭，但也有人認為在這樣一個復(fù)雜疾病領(lǐng)域，面對如此激烈競爭和巨大回報，必須豪賭才能快刀斬亂麻。禮來的這個實驗不僅對阿爾茨海默癥患者和淀粉壯蛋白假設(shè)十分關(guān)鍵，甚至可能成為改變制藥公司以后投資三期臨床的理念一個歷史性的實驗。

【未來影響】：這幾年將是淀粉狀蛋白假說的關(guān)鍵時期。現(xiàn)在制藥工業(yè)兵分三路向這個假說發(fā)起總攻。Gamma-secretase抑制劑在Semagacestat和Avagacestat失敗后基本死路一條了；淀粉狀蛋白抗體就看禮來這個實驗結(jié)果了，因為輝瑞和強生已經(jīng)放棄了同類藥物Bapineuzumab；默克的beta-secretase（BACE) 抑制劑MK-8931本月剛剛開始2／3期臨床。3年之內(nèi)制藥工業(yè)豪賭20年，投入上百億美元的淀粉狀蛋白假說，以及上千萬阿爾茨海默癥患者的命運即將揭曉。就目前已有數(shù)據(jù)看BACE抑制劑最有可能成為最后的贏家。一是幾個BACE抑制劑都報道可以顯著降低CFS的淀粉狀蛋白。二是BACE功能不全的人淀粉狀蛋白比正常人低40-50%, 阿爾茨海默癥風(fēng)險比正常人低5-7倍（這是前天被安進收購的deCode的發(fā)現(xiàn)）。三是尚無證據(jù)表明BACE抑制劑沒有療效。藥源估計這個淀粉狀蛋白假說有30%可能正確。如果它是正確的，BACE抑制劑有80%的可能是最佳降低淀粉狀蛋白的機制。

12-13-2012 今天國家情報委員會（National Intelligence Council）發(fā)表報告預(yù)測2030年的世界醫(yī)療格局

【新聞事件】：今天國家情報委員會（National Intelligence Council）發(fā)表報告預(yù)測2030年的世界醫(yī)療情況。該報告預(yù)測落后國家的疾病構(gòu)成將從傳染病為主轉(zhuǎn)向非傳染病，嬰兒死亡率會下降，但人均壽命依然會遠低于發(fā)達國家。入口老齡化會成為全球問題，但對日本和歐洲尤其嚴重。全球范圍傳染病依然是個隱患，主要是人畜接觸增加和已經(jīng)控制的病菌對抗生素產(chǎn)生耐藥。最可能爆發(fā)的是呼吸系統(tǒng)傳染病。技術(shù)方面的預(yù)測包括分子診斷將能更早檢測出疾病，基因序列測定將很普遍、便宜。疾病-基因關(guān)聯(lián)更加清楚，個體化治療使醫(yī)療更加高效。組織修復(fù)甚至人造器官可能成為現(xiàn)實。

【相關(guān)事實】：

國家情報委員會成立于1979年，主要為政府制定政策提供未來世界走向數(shù)據(jù)。其多數(shù)信息為機密，但每隔4年會發(fā)布一份公開的全球趨勢報告。這是最新的一期《全球趨勢2030：另一個世界》的一部分。

【藥源解析】：正如波爾所言“預(yù)測非常困難，尤其是預(yù)測未來”。預(yù)測醫(yī)藥實在是困難，比如美國向癌癥宣戰(zhàn)已經(jīng)41年，但進展遠不如當(dāng)年預(yù)測。再過18年能否有突破性進展，客觀的回答是沒人知道。該報告只字未提任何具體疾病（也可能沒公開）可能意識到這個領(lǐng)域的復(fù)雜性。1961年肯尼迪總統(tǒng)宣布將在70年代開始前登月，當(dāng)時看來很不可能的預(yù)測，但完全按時實現(xiàn)了。治療疾病有太多不確定因素。

【未來影響】：這個報告對制藥工業(yè)的價值有限。準備應(yīng)對全球性傳染病爆發(fā)對制藥工業(yè)來說是個挑戰(zhàn)，除非各國政府參與，難以想象哪個制藥公司會開發(fā)市場尚不存在的藥物，即使有可能在某一天突然20億人想買你的產(chǎn)品。組織器官修復(fù)是個重要市場，但似乎更是一個生物工程學(xué)難題而不是制藥問題。貧窮國家即使病人人群增加除非支付能力也增加，對制藥工業(yè)來說意義有限。對制藥業(yè)來說人口老齡化是個很大的機會，但同樣老齡化社會的支付能力也可能下降。現(xiàn)在制藥工業(yè)對這個增長最快的潛在客戶關(guān)注不夠，現(xiàn)在很多臨床實驗排除老人的現(xiàn)象在以后會有很大改變。

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