藥源點(diǎn)評2012-12-14：再談新藥開發(fā)中的性價(jià)比

2012年12月16日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

【新聞事件】：眾所周知，受到來自尤其是保險(xiǎn)公司等多方面的壓力，越來越多的醫(yī)生近年來在給病人開藥的時(shí)候開始考慮“效/性價(jià)比”。路透社這個(gè)星期四發(fā)表Deena Beasley的文章，再一次討論處方藥的效價(jià)比，以及對新藥開發(fā)的影響。幾曾何時(shí)，很多保險(xiǎn)公司強(qiáng)調(diào)完全尊重醫(yī)護(hù)人員的意見，同樣，醫(yī)生在開藥的時(shí)候也主要考慮療效和安全性，看來這種情況已經(jīng)成為歷史，醫(yī)護(hù)人員已經(jīng)更多地綜合考慮成本、安全性和有效性。

【相關(guān)事實(shí)】：
? 根據(jù)福布斯今年初排行榜，至少有九個(gè)藥每年的費(fèi)用超過20萬美元，其中亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris每人每年需要409,500美元，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS），2011年Soliris銷售額高達(dá)3億美元，預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字2012年可能還要翻一翻。
? 美國1983年頒布法案，給予罕見病藥物（孤兒藥）特殊的競爭保護(hù)。在該法案頒布前10 年，只有10 種罕用藥獲批；而在其后的20 年中，共有282 種此類藥品獲批。
? 過去主要制藥公司基本上不考慮開發(fā)年銷售額低于5億美元的新藥，現(xiàn)在這個(gè)觀念已經(jīng)改變，普遍采用先上市，而后擴(kuò)大適應(yīng)癥以提高銷售額的策略。
? 今年五月，Sloan-Kettering癌癥中心的醫(yī)生拒絕處方每月需要11000美元的結(jié)腸癌新藥Zaltrap，Zaltrap的整體藥效/不良反應(yīng)和同類藥Avastin相比相似，但價(jià)格是前者的兩倍以上。因?yàn)獒t(yī)生的抗議，生產(chǎn)廠家賽諾菲不得不降價(jià)百分之五十。

【藥源解析】：
毫無疑問，制藥公司的首要目標(biāo)就是拿到監(jiān)管部門的新藥批件，不過上市后新藥能賣多少錢也引起越來越多的關(guān)注。十幾年前，可以說大部分的制藥巨頭基本不考慮開發(fā)年銷售額低于5億美元的產(chǎn)品，而現(xiàn)在這個(gè)觀念已經(jīng)完全轉(zhuǎn)變。記得早期美國政府為了鼓勵(lì)開發(fā)銷售額不夠高的藥品以致為諾華的格列衛(wèi)（Gleevec）的大部分開發(fā)成本買單（NCI：50%，Leukemia and Lymphoma Society：30%，Oregon Health and Science University：10%）。2001年格列衛(wèi)上市第一年銷售額僅有1.51億美元，而分析師預(yù)計(jì)年銷售峰額也只是6.5億美元。事實(shí)上，格列衛(wèi)2011年全球銷售額高達(dá)47億美元。

受到來自尤其是保險(xiǎn)公司的壓力，醫(yī)護(hù)人員開始綜合考慮療效、安全性和價(jià)格，比如和同類產(chǎn)品相比，處方藥是否具有效價(jià)比優(yōu)勢？根據(jù)美國Pricewaterhouse Coopers（PwC）咨詢公司數(shù)據(jù)，到目前為止有超過五分之四的保險(xiǎn)公司要求醫(yī)務(wù)人員提供效價(jià)比材料或明顯的藥效優(yōu)勢證明。當(dāng)然，如果藥的本身具有無與倫比的療效，或者市場上根本就沒有其他選擇，制藥公司還是可以定出驚人的價(jià)格。排名價(jià)格榜首的亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris的成功就是一個(gè)很好的例子。盡管這個(gè)藥的花費(fèi)每年高達(dá)天文數(shù)字（四十余萬美元），不過該藥治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）極為有效，以至于私營保險(xiǎn)公司和國家性（包括英國和澳大利亞這種嚴(yán)控細(xì)節(jié)的國家）醫(yī)保機(jī)構(gòu)都愿意為此買單。開發(fā)Soliris的亞力兄制藥公司因此也成為當(dāng)年最成功的生物制藥公司之一。Soliris獲得批準(zhǔn)以來，亞力兄制藥的股價(jià)大漲了600%，甚至超過蘋果與Salesforece.com等科技界明星同一時(shí)期的股價(jià)表現(xiàn)。

除了開發(fā)成本以外，新藥的定價(jià)還和多種因素相關(guān)，包括和同類產(chǎn)品的效價(jià)比、Medicare條款、保險(xiǎn)公司規(guī)定、醫(yī)生回報(bào)、以及患者經(jīng)濟(jì)支付能力等等。2010年抗癌藥的平均價(jià)格已經(jīng)飆升至每個(gè)月1萬美元左右。

【未來影響】：
和十年前相比，今天新藥研發(fā)的回報(bào)更為艱難，除了監(jiān)管部門審批的門檻更高以外，銷售也受到許多限制。當(dāng)然“Niche”依然處處存在。一個(gè)明顯“me-too”開發(fā)的例子是今年9月份才被美國FDA批準(zhǔn)上市的拜耳抗癌新藥regorafenib（商品名：Stivarga），用于治療轉(zhuǎn)移性直腸癌和已轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)的胃腸道基質(zhì)腫瘤（GIST）。拋開對拜耳和Onyx合作關(guān)系的影響，拜耳開發(fā)和Sorafenib僅差一個(gè)氟原子的regorafenib表面上不可思議，實(shí)際上卻有很多優(yōu)勢。Sorafenib的專利到2020年到期，而開發(fā)regorafenib可以把拜耳的專利延長六年。除此之外，因?yàn)閞egorafenib是在不同適應(yīng)癥領(lǐng)域開發(fā)，不僅不會(huì)和Sorafenib競爭，其實(shí)開發(fā)成本也沒有顯著區(qū)別，同樣因?yàn)楹笳邲]有相同的適應(yīng)癥，監(jiān)管部門的門檻也和開發(fā)Sorafenib相似。

凱美納（鹽酸埃克替尼）是一個(gè)國內(nèi)成功開發(fā)的例子。鹽酸埃克替尼一直被視為“國產(chǎn)易瑞沙”。于2011年6月被SFDA授權(quán)上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌。結(jié)構(gòu)上凱美納和厄洛替尼相比僅僅是把后者的兩個(gè)甲氧基相連形成一個(gè)大環(huán)化合物。2011年6月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫艷院士在美國臨床腫瘤醫(yī)學(xué)年會(huì)上報(bào)告凱美納的一個(gè)隨機(jī)、雙盲、陽性對照的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，和吉非替尼（易瑞沙）相比，鹽酸埃克替尼在療效方面不遜于吉非替尼，且呈現(xiàn)更少的不良反應(yīng)。雖然前者每日三次給藥和后者的每日一次給藥相比不是最方便，價(jià)格卻僅僅是后者的三分之一。

將來制藥公司的產(chǎn)品開發(fā)顯然要把“效價(jià)比”放到首位，在開發(fā)之前就要考慮清楚新產(chǎn)品的定位和優(yōu)勢（differentiation）。Regorafenib主要考慮專利有效期和不同適應(yīng)癥，而凱美納采用了價(jià)格優(yōu)勢。必須注意的是，無數(shù)臨床結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，臨床前的“differentiation”往往不能轉(zhuǎn)化到人體，所以“優(yōu)勢”的選擇至關(guān)重要。

附Regorafenib、Sorafenib、icotinib、erlotinib和gefitinib的化學(xué)結(jié)構(gòu)：