美中藥源點(diǎn)評(píng)2013美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（ASCO）的研究亮點(diǎn)

2013年6月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：過(guò)客

2013年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）第49屆年會(huì)日前在美國(guó)芝加哥閉幕。今年的ASCO年會(huì)以“構(gòu)建攻克癌癥的紐帶”為主題，報(bào)道抗癌領(lǐng)域從預(yù)防、診斷、治療到基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展，也為全球腫瘤研究領(lǐng)域的專家、學(xué)者、以及藥廠提供一個(gè)零距離溝通的平臺(tái)。和往年一樣，在ASCO上首次披露的臨床結(jié)果琳瑯滿目，令人目不暇接，縱觀各個(gè)研究領(lǐng)域，腫瘤的免疫治療再一次成為這次大會(huì)的頭號(hào)亮點(diǎn)，而報(bào)道最多、進(jìn)展也最大當(dāng)屬黑色素瘤的治療。克服激酶類藥物誘導(dǎo)的耐藥性也是該次臨床大會(huì)一個(gè)引人注目的亮點(diǎn)。

隨著對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答及腫瘤免疫逃逸機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，過(guò)去幾年里，以干預(yù)免疫細(xì)胞表面分子以及相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)為基礎(chǔ)的腫瘤治療已經(jīng)取得了令人振奮的結(jié)果，已被成功應(yīng)用到前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療，并逐漸成為繼外科手術(shù)、放療、化療、靶向療法之后的第五類標(biāo)準(zhǔn)療法。美國(guó)《科學(xué)》雜志在2012年底將腫瘤免疫學(xué)評(píng)為2013年科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的六大研究領(lǐng)域之一。

本次ASCO年會(huì)上報(bào)道最多的靶點(diǎn)是那些參與T細(xì)胞活化的免疫信號(hào)傳導(dǎo)分子。按照雙信號(hào)理論，啟動(dòng)抗原呈遞細(xì)胞（APC）或外周細(xì)胞的免疫應(yīng)答需要雙重信號(hào)，第一信號(hào)由TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物（p-MHC）啟動(dòng)；第二信號(hào)則依賴T細(xì)胞和APC表面共刺激分子的相互作用。其中后者又分為共刺激信號(hào)（co-stimulatory）和共抑制信號(hào)（co-inhibitory）兩類，分別行使正向、負(fù)向調(diào)節(jié)功能。經(jīng)典的共刺激信號(hào)通路包括B7.1/B7.2/B7H2—CD28、CD137L—CD137、CD70—CD27、CD40—CD40L，經(jīng)典的共抑制信號(hào)通路有B7H1/B7DC—PD1、B7.1/B7.2/B7H2—CTLA4、HVEM—BTLA。共刺激信號(hào)和/或共抑制信號(hào)是引導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵，阻斷T細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)或增強(qiáng)共抑制信號(hào)，均可負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受或失活。到目前為止，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了四個(gè)靶向免疫信號(hào)傳遞的單克隆抗體上市，用于治療腫瘤、關(guān)節(jié)炎和其它免疫相關(guān)的疾病。至少有22個(gè)其它生物抗體也處于不同的臨床階段。

PD-1抑制劑再次成為亮點(diǎn)

程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1， PD-1）主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，屬CD28家族成員，是一種跨膜蛋白。盡管PD-1在1992年就被克隆，阻斷PD-1/B7H7通道的臨床意義直到2005年才被證實(shí)，PD-1死亡通道是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。為此，施貴寶、默克、羅氏等藥業(yè)巨頭制備了多種靶向PD-1的特異性單克隆抗體，而且顯示了初步抗腫瘤療效。

Nivolumab（也稱BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）是施貴寶和Ono 制藥公司聯(lián)合研發(fā)的一種抗PD1全人源IgG4單克隆抗體，目前處于III期臨床研究。Nivolumab在去年的ASCO上首次亮相，已經(jīng)在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域顯示良好的早期臨床結(jié)果。在今年的ASCO大會(huì)上，耶魯癌癥中心的Mario Sznol博士又報(bào)道一項(xiàng)擴(kuò)展性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：在采用nivolumab治療的107例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，有33位患者的腫瘤縮小至少30%，另外還有11%的患者長(zhǎng)期保持病情穩(wěn)定，或者表現(xiàn)出非傳統(tǒng)的免疫相關(guān)應(yīng)答特征。經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)2年的隨訪，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出現(xiàn)新的安全性問題，3~4級(jí)不良事件的發(fā)生率為21%。嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率為5%，未發(fā)生≥3級(jí)的肺炎。接受nivolumab治療患者的中位總生存期接近17個(gè)月，2年生存率為43%。尤其重要的是，參與這項(xiàng)試驗(yàn)的患者可代表典型的晚期黑色素瘤患者，均在接受標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療的情況下仍然病情惡化，其中25%的患者已接受了≥3種治療，63%已接受了≥2種治療。所有患者的ECOG體能狀態(tài)均為0或1，至多接受12個(gè)周期的治療，每個(gè)周期包括4劑nivolumab，直至達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)整最佳劑量后（3毫克）總生存期可以達(dá)到20.3個(gè)月。盡管本次實(shí)驗(yàn)沒有對(duì)照組，但這個(gè)結(jié)果和威羅菲尼（Zelboraf）和伊匹單抗（Yervoy）過(guò)去的臨床結(jié)果相比有一定優(yōu)勢(shì)。這兩個(gè)藥的中位生存期分別為16和10個(gè)月，2年生存率為24%~33%。

Lambrolizumab（MK-3475）是Merck開發(fā)的人源化抗PD-1單抗，目前處于II期臨床，用于治療晚期惡性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性藥物資格。已公布的一個(gè)含有132個(gè)患者的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，51%的患者實(shí)現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答，9%的患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答。對(duì)于之前已經(jīng)接受ipilimumab治療的患者，也有41%的患者實(shí)現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答。在今年的ASCO年會(huì)上，默克披露患者經(jīng)Lambrolizumab治療12周后，客觀應(yīng)答率為38%，完全應(yīng)答率為10%（腫瘤完全消失）。

羅氏的基因泰克通過(guò)靶向程序性死亡蛋白受體PDL-1來(lái)下調(diào)程序性死亡通道的活性。抗PDL-1單抗MPDL320A（RG7446）目前處于I期臨床，用于治療晚期惡性黑色素瘤及其他實(shí)體瘤。因?yàn)镸PDL320A不干擾PDL-2與PD1的結(jié)合，因此可能沒有肺炎等嚴(yán)重副反應(yīng)。依據(jù)公布的一個(gè)只含有30位患者的小型I期臨床數(shù)據(jù)，每三周靜脈注射一次MPDL320A治療的最大耐受劑量為20毫克/公斤。部分肺癌、腎癌、直腸癌和食道癌患者還顯示初步積極性療效。基因泰克的研究人員相信，采用抗 PDL-1單克隆抗體來(lái)靶向程序性死亡通道可能更安全，不會(huì)產(chǎn)生因靶向PD-1會(huì)同時(shí)下調(diào)PD-1—PDL-2的結(jié)合而引起的包括肺炎等副作用。

不同免疫機(jī)制的抗腫瘤協(xié)同作用

正與《科學(xué)》雜志在2012年底預(yù)測(cè)的那樣，2013年ASCO的另一個(gè)亮點(diǎn)是聯(lián)合使用兩種不同機(jī)制的免疫療法表現(xiàn)前所未有的喜人效果。

施貴寶的抗CTLA-4單抗ipilimumab靶向CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）共抑制信號(hào)通道，能阻斷CTLA4介導(dǎo)的共抑制信號(hào)通路，上調(diào)T細(xì)胞的活化增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），使其恢復(fù)改擊癌細(xì)胞的功能。Ipilimumab在2011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Yervoy），用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在本次ASCO年會(huì)上，施貴寶宣布聯(lián)合使用Yervoy和PD-1抑制劑nivolumab，同時(shí)阻斷抗原呈遞細(xì)胞（APC）的兩個(gè)共抑制信號(hào)通路時(shí)，治療晚期黑色素瘤（004實(shí)驗(yàn)）取得前所未有的療效。經(jīng)過(guò)12周的治療，有百分之八十患者的腫瘤縮小，達(dá)到mWHO客觀應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合用藥組所有可評(píng)價(jià)的患者中的百分之四十達(dá)到客觀應(yīng)答。一年生存期估計(jì)可達(dá)82%。除了聯(lián)合用藥以外，上述兩個(gè)抗體先后使用也觀察到類似的臨床效果。按照美國(guó)Moffitt腫瘤中心的Jeffrey S. Weber醫(yī)學(xué)博士的話說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)ipilimumab失效時(shí)，可以采用PD-1 抗體，反之亦然。這些抗體在使用后第二或三周時(shí)，出現(xiàn)顯著療效。”

此外，本次ASCO上報(bào)道了一項(xiàng)聯(lián)合使用Yervoy和賽諾菲的sargramostim（商品名：Leukine）的二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。和Leukine聯(lián)合使用用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時(shí)，可以把單藥治療的總生存期從51.2% （P1 = 0.016）提高到67.9%（ P2 =.033）。患者生存期的中位數(shù)也從Yervoy的12.7個(gè)月（P = .0014）增加到聯(lián)合用藥的17.5個(gè)月。與接受Yervoy治療的患者相比，245例接受聯(lián)合治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。除此之外，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)也有可能得到改善。聯(lián)合用藥組與Yervoy單藥相比在無(wú)進(jìn)展生存期方面并無(wú)顯著差異(3.2 vs 3.0個(gè)月)。Sargramostim為一類粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），一般用于提高腫瘤患者的白血球總數(shù)。按照費(fèi)城Wistar腫瘤研究所的Ashani Weeraratna博士，“GM-CSF通過(guò)提高免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，而伊匹單抗則通過(guò)切斷腫瘤細(xì)胞抵御提高的免疫攻擊能力發(fā)揮作用”。

口服、選擇性小分子蛋白激酶抑制劑繼續(xù)受推崇

本次ASCO報(bào)道的CDK4和CDK6雙重抑制劑palbociclic也受到特別關(guān)注。Palbociclib（又稱PD-0332991）今年四月份獲得美國(guó)FDA“突破性藥物”稱號(hào)，這也是美國(guó)FDA自2012年7月進(jìn)一步拓展“創(chuàng)新與安全法案”以來(lái)授予的第四個(gè)“突破性療法”。在本屆ASCO年會(huì)上，加州大學(xué)洛杉磯分校的Richard Finn教授，介紹了Palbociclib和來(lái)曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥的一個(gè)三期臨床設(shè)計(jì)。該多中心、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)了450名絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌患者。一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，確認(rèn)之前的二期臨床結(jié)果。今年四月份公布的二期臨床結(jié)果顯示，palbociclib聯(lián)合用藥和來(lái)曲唑單獨(dú)用藥相比，用于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性、HER2陰性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期從單獨(dú)用藥的7.5個(gè)月延長(zhǎng)至26.1個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。該實(shí)驗(yàn)?zāi)褪苄粤己茫饕弊饔冒ㄆ７褪戎行园籽驕p少。

麻省總醫(yī)院的研究人員報(bào)道，輝瑞口服ALK抑制劑crizotinib（商品名：Xalkori）用于治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于一線標(biāo)準(zhǔn)化療。Crizotinib是口服、選擇性的小分子蛋白激酶抑制劑，能同時(shí)抑制ALK、MET和ROS1。該注冊(cè)有347名患者的三期臨床實(shí)驗(yàn)的無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到8-10個(gè)月，高于傳統(tǒng)化療的2-3個(gè)月。客觀應(yīng)答率也從化療的百分之十提高到百分之六十。然而，和其它靶向療法類似，采用crizotinib治療在總生存率方面并沒有明顯改善。

口服酪氨酸激酶抑制劑pazopanib（商品名：Votrient）有可能成為晚期卵巢癌維持治療的新選擇。在940例完成一線化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的受試者中，與安慰劑相比，pazopanib使中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了5.6個(gè)月。帕唑帕尼的安全性和耐受性符合基于既往經(jīng)驗(yàn)的預(yù)期，主要不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉和疲乏等。這是首次在Ⅲ期維持治療研究中證實(shí)靶向治療可以給卵巢癌患者帶來(lái)更佳結(jié)局。一項(xiàng)中期分析顯示，兩組患者在總生存期方面沒有顯著差異，不過(guò)分析時(shí)僅有1/5的受試者死亡。

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