美中藥源關(guān)注的10個抗癌實驗藥

2013年6月12日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：美中藥源

自本月起，《美中藥源》每個季度開始更新藥源最關(guān)注的、有開發(fā)潛力的十個在研抗癌項目，從醫(yī)療需求、臨床表現(xiàn)、創(chuàng)新性、開發(fā)潛力和商業(yè)價值五個方面依次評價這些候選藥的上榜順序，并且根據(jù)最新臨床或其它實驗數(shù)據(jù)隨時更新列表。同時也歡迎讀者的寶貴意見。

1、Nivolumab（BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）
藥理作用：PD-1抑制劑
適應(yīng)癥：實體瘤
開發(fā)藥廠：百時美施貴寶，小野制藥（Ono Pharmaceutical）

Nivolumab是施貴寶和Ono 制藥公司聯(lián)合研發(fā)的一種抗PD1全人源IgG4單克隆抗體，目前處于III期臨床研究。在過去一年里，nivolumab一直是投資者關(guān)注的重點，已經(jīng)在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域顯示良好的早期臨床結(jié)果。在今年的ASCO大會上，耶魯癌癥中心的Mario Sznol博士又報道了nivolumab的一項擴(kuò)展性實驗。結(jié)果顯示：在采用nivolumab治療的107例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，有33位患者的腫瘤縮小至少30%，另外還有11%的患者長期保持病情穩(wěn)定，或者表現(xiàn)出非傳統(tǒng)的免疫相關(guān)應(yīng)答特征。經(jīng)過最長時間達(dá)2年的隨訪，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出現(xiàn)新的安全性問題。接受nivolumab治療患者的中位總生存期接近17個月，2年生存率為43%。調(diào)整最佳劑量后（3毫克）總生存期可以達(dá)到20.3個月。盡管本次實驗沒有對照組，但這個結(jié)果和威羅菲尼（Zelboraf）和伊匹單抗（Yervoy）過去的臨床結(jié)果相比有一定優(yōu)勢。這兩個藥的中位生存期分別為16和10個月，2年生存率為24%~33%。

藥源認(rèn)為，憑借nivolumab優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，施貴寶領(lǐng)先PD-1研發(fā)領(lǐng)域。

2、Lambrolizumab（MK-3475）
藥理作用：抗PD-1抗體
適應(yīng)癥：黑色素瘤
開發(fā)藥廠：默克公司

Lambrolizumab是Merck開發(fā)的人源化抗PD-1單抗，目前處于II期臨床，用于治療晚期惡性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性藥物資格。已公布的一個含有132個患者的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，51%的患者實現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答，9%的患者實現(xiàn)完全應(yīng)答。對于之前已經(jīng)接受ipilimumab治療的患者，也有41%的患者實現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答。在今年的ASCO年會上，默克披露患者經(jīng)Lambrolizumab治療12周后，客觀應(yīng)答率為38%，完全應(yīng)答率為10%（腫瘤完全消失）。

3、Palbociclib（PD-0332991）
藥理作用：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑
適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌
開發(fā)藥廠：輝瑞

Palbociclib今年四月份獲得美國FDA“突破性藥物”稱號。在今年的ASCO年會上，加州大學(xué)洛杉磯分校的Richard Finn教授介紹了Palbociclib和來曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥的一個三期臨床設(shè)計。該多中心、雙盲的臨床實驗注冊了450名絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌患者。一級實驗終點是無進(jìn)展生存期，以確認(rèn)之前的二期臨床結(jié)果。今年四月份公布的二期臨床結(jié)果顯示，palbociclib和來曲唑聯(lián)合用藥和后者的單獨(dú)用藥相比，用于治療雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，中位無進(jìn)展生存期從單獨(dú)用藥的7.5個月延長至26.1個月，具有統(tǒng)計學(xué)顯著。該實驗?zāi)褪苄粤己茫饕弊饔冒ㄆ７褪戎行园籽驕p少。

4、Ibrutinib （PCI-32765）
藥理作用：BTK抑制劑
適應(yīng)癥：B細(xì)胞癌
開發(fā)藥廠：Pharmacyclics公司，強(qiáng)生公司

Ibrutinib（PCT-32765）是一種布魯頓酶（Bruton）酪氨酸激酶不可逆抑制劑，能有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。據(jù)不完全統(tǒng)計，ibrutinib已經(jīng)做過或者正在進(jìn)行23個臨床實驗，評價其單獨(dú)或聯(lián)合用藥，治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家在美國第54屆血液學(xué)協(xié)會年會上報道，Ibrutinib在一個二期臨床實驗中治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）顯示良好療效。這個仍在進(jìn)行的二期臨床研究注冊有111位復(fù)發(fā)性/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，其中有或沒有使用bortezomib治療過的病人各占一半。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有22%的病人呈現(xiàn)完全應(yīng)答，46%的患者部分應(yīng)答，總應(yīng)答率達(dá)68%，中位無進(jìn)展生存期13.9個月。這個實驗結(jié)果和早期報道的初步結(jié)果一致。

5、Obinutuzumab（GA101）
作用靶位：CD20
適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病
開發(fā)藥廠：羅氏、Glycart

Obibutuzumab是一種基因工程抗體，旨在使免疫系統(tǒng)更好地攻擊并殺死B細(xì)胞，尤其是通過基因改造之后和美羅華相比，對B細(xì)胞的攻擊效力更高。根據(jù)5月份披露的臨床數(shù)據(jù)，羅氏的這款實驗藥和瘤可寧（苯丁酸氮芥）聯(lián)合用藥時，和單獨(dú)化療相比使病情進(jìn)展的風(fēng)險降低86%，是化療治療的兩倍。該項臨床實驗注冊有589名之前未曾接受過治療并伴有心臟疾病等其它健康問題的慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）患者。聯(lián)合用藥組的總應(yīng)答率為75.5%，其中22%獲得安全應(yīng)答。相比之下，單獨(dú)用藥組的總應(yīng)答率只有30.2%，并且沒有患者表現(xiàn)完全應(yīng)答。無進(jìn)展生存期也由單獨(dú)用藥組的10.9個月延長至23個月。與美羅華及單純化療相比，采用obibutuzumab治療的患者呈現(xiàn)嗜中性白血球減少癥，白細(xì)胞計數(shù)減少的發(fā)生率更高一些。

6、LDK378
藥理作用：間變性淋巴瘤激酶（ALK）選擇性抑制劑
適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌
開發(fā)藥廠：諾華

LDK378是選擇性的絡(luò)氨酸蛋白激酶ALK抑制劑，用于治療ALK陽性、克里唑蒂尼（Xalkori）治療無效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。雖然其避免抗藥性的分子機(jī)制還不清楚，諾華報道在一系列ALK陽性，使用克里唑蒂尼治療仍然有進(jìn)展患者的一期臨床實驗中，有高達(dá)百分之八十的患者對LDK378表現(xiàn)應(yīng)答。

7、Talimogene laherparepvec
類別：溶瘤病毒
適應(yīng)癥：黑色素瘤
開發(fā)藥廠：安進(jìn)公司（2011年從BioVax收購）

Talimogene laherparepvec（T-Vec）是一種基因工程化的病毒，能夠表達(dá)GM-CFS。T-Vec直接注射入腫瘤，并能夠在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制直至細(xì)胞膜破裂及死亡（即細(xì)胞裂解），同時能夠在腫瘤組織局部釋放能夠激活系統(tǒng)免疫反應(yīng)的白細(xì)胞生長因子GM-CSF。安進(jìn)公司最近公布一個T-Vec的三期臨床實驗結(jié)果，用于治療未切除的IIIB、IIIC、IV期黑色素瘤。主要實驗終點是持久反應(yīng)率（durable response rate，DRR），定義為完全或部分反應(yīng)緩解持續(xù)至少6個月以上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T-Vec治療組的DRR為16%，明顯高于GM-CFS對照組的2%。T-Vec組總緩解率為26%，而GM-CFS組只有6%。

8、Daratumumab
類別：全抗體
適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤
開發(fā)藥廠：強(qiáng)生公司/揚(yáng)森、Genmab公司
Daratumumab是一種新型抗CD38的單克隆抗體，對特定CD38抗原表位呈現(xiàn)較高的親和力，能誘導(dǎo)高活性的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)（CDC），且不受骨髓干細(xì)胞存在的影響。盡管Daratumumab還處于早期臨床開發(fā)（I/II期）階段，動物實驗表明，低劑量的daratumumab即能有效地抑制血液腫瘤的生長。

9、Idelalisib（GS-1101）
類別：PI3K-抑制劑
適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病和惰性非霍奇金淋巴瘤
開發(fā)藥廠：吉利德（Gilead Sciences）公司

Idelalisib作用于P13K通路，可選擇性阻斷PI3K-δ亞基。在一個小型的含有54例已接受過多次治療、70歲以上的CLL患者的早期臨床實驗中，該藥顯示的客觀應(yīng)答率為56%，無進(jìn)展生存期為17個月。Idelalisib有望成為新型的、口服、無化療的慢性血癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

10、MPDL 320A
作用靶位：PD-L1
適應(yīng)癥：腎、肺、結(jié)腸和胃癌
開發(fā)藥廠：基因泰克/羅氏

抗PDL-1單抗MPDL320A（RG7446）目前處于I期臨床，用于治療晚期惡性黑色素瘤及其他實體瘤。因為MPDL320A不干擾PDL-2與PD1的結(jié)合，因此可能沒有肺炎等嚴(yán)重副反應(yīng)。依據(jù)公布的一個只含有30位患者的小型I期臨床數(shù)據(jù)，每三周靜脈注射一次MPDL320A治療的最大耐受劑量為20毫克/公斤。部分肺癌、腎癌、直腸癌和食道癌患者還顯示初步積極性療效。基因泰克的研究人員相信，采用抗 PDL-1單克隆抗體來靶向程序性死亡通道可能更安全，不會產(chǎn)生因靶向PD-1會同時下調(diào)PD-1—PDL-2的結(jié)合而引起的包括肺炎等副作用。

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