“人在江湖”規(guī)矩為大，淺析阿哌沙班申報的一波三折

2013年6月24日 | Filed under: 政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：Larry Husten

【藥源按】輝瑞和百時美施貴寶新型抗凝血劑阿哌沙班（apixaban，商品名：Eliquis）在2012年12月28日被美國FDA準(zhǔn)上市，不過其審批過程卻一波三折，該款抗凝血劑的關(guān)鍵臨床試驗（ARISTOTLE）結(jié)果最近公布以后，Sue Sutter基于FDA網(wǎng)站公告，對阿哌沙班過山車式的審批過程進(jìn)行了解讀，并發(fā)表在《Pharmaceutical Approvals Monthly》雜志上。阿哌沙班被普遍認(rèn)為會成為一款重磅炸彈級藥物。不過隨后由于FDA非常嚴(yán)格的審評使這款產(chǎn)品卻陷入困境，其在美國早日上市的希望也隨之破滅。阿哌沙班最終的批準(zhǔn)日期在最初截止期限之后繼續(xù)推遲了9個月之久。其中監(jiān)管不力、修改記錄、配藥差錯、以及措辭誤導(dǎo)是FDA調(diào)查的主要原因，該次調(diào)查對中國臨床實驗的監(jiān)管也會產(chǎn)生負(fù)面影響。

Sue Sutter的文章對FDA努力調(diào)查阿哌沙班ARISTOTLE臨床試驗欺詐行為證據(jù)和配藥差錯的過程進(jìn)行了詳細(xì)描述。文中寫道：“大多數(shù)外部人士看來，阿哌沙班的新藥申請似乎是板上釘釘?shù)氖虑椤！盇RISTOTLE臨床試驗的初始結(jié)果表明“如果數(shù)據(jù)被認(rèn)可，那么這款產(chǎn)品有潛力成為同儕中最佳。”

FDA的公告文件顯示，F(xiàn)DA延遲審批的一個原因是對在中國進(jìn)行的臨床試驗中存在的不端行為表示嚴(yán)重?fù)?dān)憂。根據(jù)Sue Sutter的信息，一位臨床試驗中心的高級管理員與另一位臨床監(jiān)查員，“通過改變原始記錄來掩蓋違反藥物臨床試驗管理規(guī)范的證據(jù)。”這最終導(dǎo)致FDA審查員對來自中國36個試驗中心中的24個中心的試驗數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

不過，F(xiàn)DA審評人員最終認(rèn)為臨床試驗的結(jié)果沒有因為這個問題被實質(zhì)性改變。Sue Sutter寫道：“雖然在中國進(jìn)行的臨床試驗中的欺詐行為沒有干擾阿哌沙班的上市申請，但卻使這款產(chǎn)品的審評期限推遲了三個月，也突顯了臨床審查人員對關(guān)鍵臨床試驗的草率執(zhí)行及申辦者的監(jiān)管不足表示更大的擔(dān)憂。”

第二個主要問題（也是最終導(dǎo)致完全回應(yīng)函的一個問題）是受試者在臨床試驗中收到的藥物存在錯誤分配的可能。這會導(dǎo)致相當(dāng)大的麻煩，即受試者要么可能會收到兩個活性藥物，這樣受試者就處于高出血風(fēng)險，要么是兩個安慰劑，受試者就會處于高中風(fēng)風(fēng)險。Sue Sutter寫道：“ARISTOTLE臨床研究中的藥物分配差錯不僅讓人關(guān)注這是否會影響到結(jié)果，而且還導(dǎo)致FDA審查員對臨床試驗監(jiān)測和監(jiān)督的質(zhì)量提出質(zhì)疑。”一位FDA官員寫道，如果在公司提交新藥上市申請之前FDA已經(jīng)意識到這些差錯，“那我們可能會拒絕接受這款藥物的上市申請。”

在收到完全回應(yīng)函之后的三個月，公司重新提交了阿哌沙班的新藥上市申請。當(dāng)時FDA審評人員認(rèn)為主要的臨床試驗結(jié)果是有效的，從而使這款藥物在2012年12月28日獲得上市批準(zhǔn)。

Sue Sutter的第二篇文章探討了ARISTOTLE研究中描述死亡率結(jié)果的措辭所引起的爭論。盡管ARISTOTLE研究中，阿哌沙班會導(dǎo)致死亡率產(chǎn)生有統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯下降，但對FDA來說邊際結(jié)果還不夠說服力。Sue Sutter寫道：“雖然阿哌沙班贊助商們肯定會喜歡一個降低全因死亡率的適應(yīng)癥，但FDA拒絕給予阿哌沙班這樣一個針對達(dá)比加群酯（Pradaxa）和利伐沙班（Xarelto）的優(yōu)勢。

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