十二個(gè)低于預(yù)期應(yīng)用價(jià)值的生物技術(shù)

2013年7月10日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：國興

【藥源按】毋庸置疑，生物技術(shù)的飛速發(fā)展為人類醫(yī)療保健帶來喜人的進(jìn)步，但也有一些生物技術(shù)預(yù)期極高，而實(shí)際的治療效果還不盡人意。以下盤點(diǎn)十二個(gè)曾給患者帶來美好的憧憬與希望，但迄今為止還沒有進(jìn)入臨床，或療效不夠理想的生物技術(shù)。

一、干細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法是通過利用對干細(xì)胞進(jìn)行體外分離、培養(yǎng)、定向誘導(dǎo)分化等，能夠培養(yǎng)出一種全新的、正常的、更年輕的細(xì)胞、組織、器官等。通過特殊的移植技術(shù)移植到體內(nèi)，代替那些正常或非正常死亡的細(xì)胞，從而恢復(fù)機(jī)體功能。由于干細(xì)胞能夠分化成其他細(xì)胞，因此對它的研究為治療多種慢性疾病帶來了希望，例如帕金森病、老年癡呆癥、慢性心臟病,甚至癌癥。目前研究的一個(gè)重點(diǎn)是用干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞，以修復(fù)受損傷的神經(jīng)系統(tǒng)；另一個(gè)主攻方向是用干細(xì)胞產(chǎn)生能分泌胰島素的胰腺組織，如果移植到體內(nèi)，可以根治糖尿病。

但是這些設(shè)想要變成現(xiàn)實(shí),還有很多問題需要解決。如果治療采用的干細(xì)胞來自他人,在移植到患者身上時(shí),就有可能引起排異反應(yīng),導(dǎo)致手術(shù)失敗。如果干細(xì)胞是來自患者自身(例如來自成年干細(xì)胞),雖然不會引起排異反應(yīng),但是如果只是簡單地把干細(xì)胞注射回體內(nèi),干細(xì)胞的分化和生長沒有得到控制,就有可能長出腫瘤,導(dǎo)致癌癥。即使干細(xì)胞已先在體外誘導(dǎo)分化成所需要的細(xì)胞類型,在注入體內(nèi)時(shí),它們能否到達(dá)所需的部位,生長能否得到控制,也有不確定因素。

而中國遍地開花的干細(xì)胞治療根本就沒有經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn),就直接用于臨床治療,目的純粹是為了牟利。中國市場上的干細(xì)胞治療有的復(fù)雜一些,迷惑性也更強(qiáng)。有多家中國醫(yī)院都號稱在用干細(xì)胞治療截癱患者,號稱有一定效果,甚至吸引了國外的患者到中國來接受治療。但美國醫(yī)生對到中國接受過干細(xì)胞治療的一些美國患者做了評估,發(fā)現(xiàn)并沒有療效,有的患者在接受治療后覺得有所改善,可能是心理暗示的作用,或是與干細(xì)胞無關(guān)的其他手術(shù)因素造成的。這類治療都是沒有把干細(xì)胞在體外進(jìn)行誘導(dǎo)、分化,就直接把來自他人的干細(xì)胞注入體內(nèi),有排異和致癌的風(fēng)險(xiǎn)。

二、基因療法

基因療法是指將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，通過替代異常基因、封閉致病基因、剪去致病基因、修復(fù)受損基因和重建基因調(diào)控系統(tǒng)等，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常所引起的疾病，從而達(dá)到治療的目的。由于基因療法針對的是疾病的根源——異常基因本身，因而具有重大的醫(yī)學(xué)價(jià)值和巨大的商業(yè)價(jià)值。

理論上講，從遺傳性疾病到癌癥，從感染性疾病到心血管疾病……基因療法幾乎“無所不能”。1990年至今已開展了600余項(xiàng)基因療法臨床試驗(yàn)，參加試驗(yàn)的患者人數(shù)超過3500人。但到目前為止，經(jīng)基因療法試驗(yàn)治療過的遺傳病也只有屈指可數(shù)的海洋性貧血等十幾種疾病和一些腫瘤，而真正取得了療效的更是微乎其微，基因療法可謂步履蹣跚。隨著基因療法產(chǎn)品的發(fā)展和臨床申請的增加，尤其是不斷出現(xiàn)的基因治療事故，使得基因療法的安全性問題越來越多地受到人們的關(guān)注。另外令科學(xué)家感到失望的是，絕大多數(shù)的載體基因療法尚未取得人們所期望的效果。限制基因療法效果的主要原因，一是轉(zhuǎn)基因至體細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)位點(diǎn)的“低效性”，二是目前大部分的基因療法是非特異的，因此無法對大量的多基因疾病進(jìn)行治療。

基因療法目前還只是處于試驗(yàn)階段，尚未進(jìn)入較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)階段，更談不上常規(guī)的臨床治療。現(xiàn)在尚不能對基因療法抱有太大的期望。

三、反義技術(shù)

包括反義核酸及反義技術(shù)，反義核酸是一段與靶基因的某段序列互補(bǔ)的天然存在或人工合成的核苷酸序列。反義核酸技術(shù)指根據(jù)核酸雜交原理設(shè)計(jì)的以選擇性抑制基因表達(dá)為目的的一類核酸研究新技術(shù)。利用人工合成的反義DNA或反義RNA導(dǎo)入靶細(xì)胞，控制細(xì)胞的中間階段使編碼蛋白的基因不能轉(zhuǎn)錄為mRNA或阻斷翻譯相應(yīng)蛋白。

反義技術(shù)在臨床上的應(yīng)用包括抗病毒、抗腫瘤等。然而，經(jīng)過20年的技術(shù)改進(jìn)，僅有一個(gè)反義藥物進(jìn)入市場，即Isis公司開發(fā)的福米韋生（Vitravene），8年前被美國FDA批準(zhǔn)成為治療艾滋病相關(guān)的視網(wǎng)膜炎病人。除此以外，許多反義藥物開發(fā)公司的產(chǎn)品均在III期臨床試驗(yàn)時(shí)失敗。對反義治療新藥的申請也很快遭到FDA的駁回。尤其在新的具競爭力的療法如RNA干擾的出現(xiàn)下，死亡的鐘聲已為反義技術(shù)敲響。

四、人工血液代用品

血液代用品指具有載氧能力的、能代替血液在組織中進(jìn)行氧氣和二氧化碳交換的代用品。目前人工人工血液代用品主要有兩大類，包括來源于血紅蛋白（Hb）的Hb類載氧液和氟碳乳劑。人工血液代用品具有無抗原性，載氧和二氧化碳能力與Hb類似，可維持動脈血壓，不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)不升高白細(xì)胞、無毒等優(yōu)點(diǎn)。

殘酷的是，迄今為止，大多數(shù)生產(chǎn)人工血液的嘗試均以失敗告終。血液本身有著復(fù)雜的構(gòu)成，在人體內(nèi)又流通全身，與各種器官組織發(fā)生作用，要制造出一種完全代替血液的溶液非常困難。目前有研究開發(fā)出的一些血液替代品只是一種臨時(shí)替代品，且血液代用品的開發(fā)仍有許多未知難題等待攻克。

五、生物修復(fù)

生物修復(fù)技術(shù)是一類低耗、高效、安全的生物技術(shù)，主要依靠細(xì)菌、真菌、甚至高等植物的自然代謝過程降解、去除環(huán)境中的污染物。包括微生物修復(fù)、植物修復(fù)、細(xì)胞游離酶生物修復(fù)3大類型。

生物修復(fù)技術(shù)作為近20年發(fā)展起來的一項(xiàng)用于污染治理的新技術(shù),雖取得很大進(jìn)步和成功,但處于實(shí)驗(yàn)室或模擬實(shí)驗(yàn)階段的研究結(jié)果較多,商業(yè)性應(yīng)用還待開發(fā)。此外,生物修復(fù)效果還受到如共存的有毒物質(zhì) (如重金屬)對生物降解作用的抑制；電子受體(營養(yǎng)物)釋放的物理性障礙;污染物的生物不可利用性;污染物被轉(zhuǎn)化成有毒的代謝產(chǎn)物;污染物分布的不均一性;缺乏具有降解污染物生物化學(xué)能力的微生物等因素制約。

六、艾滋病毒疫苗

對于病毒性傳染病的預(yù)防，人類首先想到的是疫苗，對HIV也不例外。遺憾的是，人類研發(fā)AIDS疫苗的路程上寫滿失敗。默克公司用10年時(shí)間研制的名為V520的AIDS疫苗，曾被醫(yī)學(xué)界寄予厚望。2004年，由默克公司、美國國家過敏和傳染性疾病研究所和一個(gè)名為艾滋病病毒疫苗聯(lián)盟的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組成團(tuán)隊(duì)，開始實(shí)施名為STEP的全球試驗(yàn)。然而，2007年9月18日，三方宣布中止這項(xiàng)歷史上第一個(gè)AIDS疫苗臨床試驗(yàn)。

究其原因，HIV存在變異復(fù)雜、變異率高的特性，這是疫苗研發(fā)中的最大障礙。HIV基因組的高度變異性，極易產(chǎn)生變異株，HIV表面糖蛋白的主要抗原決定基也極端多變，不同國家和地區(qū)的HIV亞型亦有所不同。簡言之，HIV就像一個(gè)不斷游走的活動靶，運(yùn)動軌跡隨時(shí)變化，貿(mào)然開槍是不會正中靶心的。HIV科學(xué)家正處AIDS疫苗研發(fā)最黑暗時(shí)代的另一原因是，HIV致病機(jī)理和免疫機(jī)理至今尚未完全清楚。換言之，人類依然沒摸清這塊移動靶的方方面面，自然也找不到優(yōu)中選優(yōu)的方法，阻礙了AIDS疫苗的研發(fā)。

七、白細(xì)胞介素2

白介素2是一個(gè)分子量為14500的糖蛋白，它刺激已被特異性抗原或致絲裂因數(shù)啟動的T細(xì)胞增殖。白介素是應(yīng)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的一種促血小板生長因子，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板生成，從而提高血液血小板計(jì)數(shù)，而血小板功能無明顯改變。白介素是抗腫瘤的生物治療用藥，適用于晚期腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液的治療，也可試用于其他惡性腫瘤綜合治療。

但其副作用也不容忽略，如發(fā)熱、流感樣癥狀；可引起肺部或其他部位水腫；可能有過敏反應(yīng)。個(gè)別患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、類感冒癥狀。皮下注射者局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、疼痛，所有副反應(yīng)停藥后均可自行恢復(fù)。使用較大劑量時(shí)，本品可能會引起毛細(xì)血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為低血壓、末梢水腫、暫時(shí)性腎功能不全等，應(yīng)立即停用，積極對癥處理。應(yīng)注意，使用本品應(yīng)嚴(yán)格掌握安全劑量。其開發(fā)前景仍有待觀察。

八、新型抗生素

伴隨著細(xì)菌感染的猖獗，人類一直堅(jiān)持不懈地與細(xì)菌作斗爭，然而結(jié)果卻不盡如人意，新型抗生素的開發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥發(fā)生的步伐。近40年來，只有一類新型抗生素藥物問世，即輝瑞公司(Pfizer)的利奈唑烷(linezolid Zyvox)。

然而，新型抗生素的研發(fā)路途依舊遙遠(yuǎn)。從進(jìn)行大規(guī)模臨床研究到獲得批準(zhǔn)這一過程需要昂貴的研究費(fèi)用，且如今開發(fā)的抗生素終產(chǎn)品大多均為“非創(chuàng)新藥物”，這種種因素都不同程度的影響了許多生物技術(shù)公司的決策，使他們縱然面對抗生素市場這一塊誘人的大蛋糕，卻不得不望之而興嘆。

九、神經(jīng)變性疾病和精神障礙治療

神經(jīng)變性疾病指一組原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可累及神經(jīng)系統(tǒng)各部分。帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓小腦變性等是典型的神經(jīng)變性疾病。盡管分子生物學(xué)在這方面的研究有了很大進(jìn)展，但大部分神經(jīng)變性疾病的病因不明，治療方法也未確立。

十、轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)療法

轉(zhuǎn)基因動物(Transgenic animal)研究是人類按照自己的意愿有目的、有計(jì)劃、有根據(jù)、有預(yù)見地改變動物的遺傳組成，是基于現(xiàn)代分子生物學(xué)、動物胚胎學(xué)和配子生物工程技術(shù)的一項(xiàng)綜合技術(shù)。

盡管轉(zhuǎn)基因動物發(fā)展迅速，對人們的健康生活起了巨大作用，但是目前仍存在一些問題。首先，轉(zhuǎn)基因技術(shù)支撐體系不夠完善．主要表現(xiàn)為目前轉(zhuǎn)基因動物的成功率不高，體細(xì)胞克隆等技術(shù)環(huán)節(jié)還有待完善。并且有些技術(shù)會對動物健康產(chǎn)生危害，這就需要研究者在轉(zhuǎn)基因技術(shù)的基礎(chǔ)理論研究方面進(jìn)行更為深入的探索。

十一、異種器官移植

異種器官移植，是用手術(shù)的方法將某一種屬個(gè)體的器官或組織移植到另一種屬個(gè)體的某一部位。異種器官移植已成為器官移植學(xué)研究的新領(lǐng)域，可為不斷缺乏的人器官提供來源。

然而異種器官移植面臨的最大障礙之一是人體內(nèi)存在針對異種動物組織抗原成分的天然抗體，從而使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死。應(yīng)用免疫抑制藥物對抗排斥反應(yīng)效果不佳。異種移植面對的難以逾越障礙還包括擴(kuò)物種病毒感染的威脅和醫(yī)學(xué)倫理問題等。

十二、抗感染藥物

抗感染藥物系指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用，可以口服、肌注、靜注等全身應(yīng)用的各種抗生素、磺胺類和喹諾酮類藥以及其他化學(xué)合成藥。

從上世紀(jì)40年代到90年代期間，人們一直在開發(fā)新的抗感染藥，但進(jìn)展十分緩慢。抗生素使用得越多，抗藥性細(xì)菌就越多。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展使患者更容易受到感染，從而加劇了這一問題。抗感染藥物就像有限的自然資源，開發(fā)出來的越多，后期研究的難度就越大，如果長期使用單一抗菌藥物，很可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，最終無藥可用。

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