要聞點(diǎn)評(píng)：美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿法替尼（afatinib）用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

2013年7月13日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】2013年7月12日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)勃林格殷格翰制藥公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals， Inc.）的Gilotrif片劑（阿法替尼，afatinib）用于一線治療轉(zhuǎn)移性的，且經(jīng)FDA同時(shí)批準(zhǔn)的匹配試劑盒測(cè)試，顯示其表皮生長(zhǎng)因子受體第19外顯子缺失或第21外顯子（L858R）替代突變的非小細(xì)胞肺癌。該TheraScreen EGFR RGQ PCR診斷試劑盒由Qiagen公司研發(fā)，用于檢測(cè)患者腫瘤的表皮生長(zhǎng)因子受體是否存在第19外顯子缺失，或第21外顯子（L858R）呈現(xiàn)替代突變。FDA批準(zhǔn)阿法替尼的上市是基于一個(gè)國(guó)際、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、且隨機(jī)的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。共有345 例來(lái)自歐洲、亞洲、美洲和澳大利亞的Ⅲ B/ Ⅳ 期非小細(xì)胞肺癌患者被納入此項(xiàng)研究，這些病人之前未接受過(guò)晚期治療，且表皮生長(zhǎng)因子受體顯示突變。受試者以2:1 的隨機(jī)比例分別接受阿法替尼40 mg/qd（230 例），或順鉑/ 培美曲塞靜脈給藥（75mg/m2 +500mg/m2，21 d/ 周期，共6 個(gè)周期，115 例）。無(wú)進(jìn)展生存期是實(shí)驗(yàn)的一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，兩組患者的基線特征相當(dāng)， Del19 突變占49%，L858R 突變占40%，其他突變類(lèi)型占11%。在所有被隨機(jī)的患者中，阿法替尼治療組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）的中位數(shù)和順鉑/培美曲塞化療組相比，從6.9個(gè)月延長(zhǎng)至11.1個(gè)月（HR=0.58，P<0.001），具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。阿法替尼治療組的客觀緩解率（ORR）和對(duì)照組相比從19%增高至50.4%。但所有患者的最終生存期（OS）沒(méi)有顯著變化。在308 例常見(jiàn)突變類(lèi)型（Del19/L858R）的患者中，無(wú)進(jìn)展生存的中位數(shù)分別為13.6 和6.9 個(gè)月（HR= 0.47，P < 0.0001）。

阿法替尼治療組最常見(jiàn)（發(fā)生率大于百分之二十）的不良反應(yīng)包括腹瀉、痤瘡樣皮疹/皮炎、口腔炎、甲溝炎、皮膚干燥、食欲下降和瘙癢。有29％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中包括腹瀉（6.6％）、嘔吐（4.8％）、呼吸困難、乏力以及低血鉀（各占1.7％）。致命的不良反應(yīng)有肺毒性/間質(zhì)性肺疾病（ILD）（1.3％）、敗血癥（0.43％）和肺炎（0.43％）。

【藥源解析】表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激酶是受體酪氨酸激酶家族中的一員，在上皮源性的多種腫瘤上皮細(xì)胞內(nèi)都有較高的表達(dá)，是腫瘤分子靶向治療的重要靶點(diǎn)之一。EGFR抑制劑也是最先用于臨床的抗腫瘤靶向藥物之一。因?yàn)榫哂休^高的靶向性，EGFR抑制劑類(lèi)藥物通常沒(méi)有化療藥物常見(jiàn)的諸如骨髓抑制、脫發(fā)、腎功能損害等毒副作用。但隨著時(shí)間的推移，使用這類(lèi)藥物最終會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥，也就是說(shuō)多周期的用藥將不再顯示顯著療效。

阿法替尼（曾用名：BIBW2992）是一種新一代的選擇性、口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），阿法替尼能不可逆地抑制ErbB 家族中的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）。臨床研究證實(shí)，阿法替尼能夠克服一代絡(luò)氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物治療的獲得性耐藥，對(duì)包括厄洛替尼或吉非替尼等表現(xiàn)耐藥的患者也顯示明顯療效。

阿法替尼的上述臨床研究是導(dǎo)致美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥上市的關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)，也是在EGFR突變陽(yáng)性的肺癌患者進(jìn)行的，首個(gè)將最佳化療方案順鉑/ 培美曲塞方案作為對(duì)照治療的規(guī)模最大的全球性、前瞻性臨床試驗(yàn)。與接受順鉑/ 培美曲塞治療患者相比，接受阿法替尼治療患者的PFS獲得顯著延長(zhǎng)，而且在次要研究終點(diǎn)方面也獲得了顯著改善。在整體人群中，阿法替尼治療相關(guān)的不良事件均可被控制，且具有較低的不良事件導(dǎo)致的停藥率。這些積極臨床結(jié)果都支持該藥是有臨床意義的一線治療選擇。

阿法替尼和GSK的拉帕替尼以及惠氏（現(xiàn)輝瑞）的neratinib一樣，都是EGFR和HER2的雙重抑制劑。也都因?yàn)橥瑫r(shí)抑制HER2，有望治療包括乳腺癌在內(nèi)的其它固體腫瘤。但和早在2007年上市的拉帕替尼不同，阿法替尼和neratinib都是不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（見(jiàn)圖），通過(guò)和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生Michael加成反應(yīng)，不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性。事實(shí)證明，不可逆蛋白抑制劑不僅能表現(xiàn)良好的療效，更重要的是同時(shí)也可以顯示良好的，可控的毒理特征，為同類(lèi)新藥的開(kāi)發(fā)提供新的佐證。