PBD二聚體：細胞毒性的極限還是實驗誤差？

2013年7月15日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

Pyrrolobenzodiazepine（PBD）是一類早在20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素。這類化合物能識別固定的DNA序列，和DNA小溝的鳥嘌呤反應(yīng)形成共價鍵。目前有兩類PBD：一類是從鏈霉菌培養(yǎng)物中分離的PBD單體，包括氨茴霉素（anthramycin）和茅屋霉素（tomaymycin）等13種含有不同A、B、C環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。PBD單體具有適當(dāng)?shù)娜S結(jié)構(gòu)，能定位并和DNA小溝完美地吻合，烷基化DNA小溝鳥嘌呤二位上的氨基，從而阻止DNA和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合以及催化RNA聚合酶等生物活性。

另一類是人工合成的相同PBD單體的二聚體，比如DSB-120、SG2000（SJG-136）、SG2202等，或者是PBD單體和其它靶向DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的小分子化合物，比如GWL-78、PBD-Im-MPB等（見下圖）。這些PBD二聚體可以形成鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)，不僅對固定DNA序列具有更高的選擇性，而且引起的DNA損傷更難修復(fù)，表現(xiàn)更好的細胞毒性。

早期很多的PBD二聚體由源于牛津大學(xué)Spirogen公司研發(fā)，其中SJG-136已經(jīng)完成一期臨床實驗，正在進行二期臨床測試，評價用于治療卵巢癌和血液腫瘤的療效。實驗證明，這類二聚體最佳的偶聯(lián)節(jié)點位于C-8位，由三或五個亞甲基連接的二聚體較四或六個亞甲基相連的化合物顯示更高的抗腫瘤活性。

最近英國King’s College London的學(xué)者和他們的合作者報道一類PBD二聚體，對多種人類細胞株顯示極高的抑制作用（JMC 2013, 56, 2911-35）。其中PBD-Im-MPB和PBD-Im-Py對MCF7的抑制IC50高達20毫微微摩爾/升（20 femtomolar，0.00002nM或2x10-14M)，假定實驗的初始細胞數(shù)為1x106/mL，而且所有分子平均地進入所有細胞，每個細胞大約只需要四十左右個藥物分子就能殺死一個細胞，這剛好是細胞核染色體的個數(shù)，也就是說這個結(jié)果已經(jīng)達到或接近理論上的最大值。

因為PBD類細胞毒素活性高，易于人工合成和結(jié)構(gòu)修飾，已經(jīng)演變成為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研究領(lǐng)域的一類重要“彈頭”。美國西雅圖遺傳公司和Spirogen的研究人員最近報道采用SG2202的衍生物作為彈頭的ADC在動物實驗中顯示良好的活性（Bioconjugate Chemistry 2013, ASAP）。

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