世界藥物研究的熱點(diǎn)和中國的機(jī)會

2013年8月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【美中藥源推出《藥學(xué)學(xué)報(bào)》第四屆藥源生物及制藥國際學(xué)術(shù)研討會特刊—“世界藥物研究的熱點(diǎn)和中國的機(jī)會”：盤點(diǎn)當(dāng)下新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，解析中國藥企的優(yōu)勢和機(jī)遇。】

新藥創(chuàng)制的現(xiàn)狀與對策

郭宗儒*, 趙紅宇* (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所, 北京 100050)

新藥創(chuàng)制涉及科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)造、產(chǎn)品開發(fā)和醫(yī)療效果等多維度科學(xué)技術(shù)活動, 收益和風(fēng)險(xiǎn)同在。在著手啟動項(xiàng)目時, 應(yīng)在“做什么”和“怎樣做”有深刻的分析, 大的方面如市場分析、資金投入、風(fēng)險(xiǎn)評估、團(tuán)隊(duì)組建; 具體實(shí)施上, 在項(xiàng)目、時間、費(fèi)用、質(zhì)量等制約因素的范疇內(nèi), 將候選藥物的藥效強(qiáng)度、選擇性、藥代、安全性和生物藥劑學(xué)性質(zhì)調(diào)整到最佳配置狀態(tài), 以期將臨床效果的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低水平。新藥研發(fā)屬技術(shù)創(chuàng)新范疇, 是巨大而錯綜復(fù)雜的產(chǎn)業(yè), 全面深入了解新藥的復(fù)雜性, 理智而積極地尋找我國企業(yè)的優(yōu)勢和機(jī)會是成功的基礎(chǔ)。我國官產(chǎn)學(xué)研 (government-enterprise-academia) 緊密聯(lián)系, 是我國獨(dú)特的體制優(yōu)勢。我們沒有在特定的研發(fā)模式上作過度投入, 可以根據(jù)市場需求和項(xiàng)目特征選擇最科學(xué)的切入點(diǎn)。國際上小研發(fā)+大外包正在成為一種有效的新型研發(fā)模式。中國外包市場廣闊而完備, 可以解決我國企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)不完整的問題。信息全球化, 可以獲取大部分新藥研發(fā)信息, 拉平了與其他國家的很多差距。西方藥廠由于受重磅藥物模式和以靶標(biāo)為中心研發(fā)體制的牽制, 在非口服藥物、罕見病藥物、跟蹤優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物和深度開發(fā)已知機(jī)制等方面投入較少, 因而我們存在很多機(jī)會。由于學(xué)術(shù)上的偏見, 共價(jià)結(jié)合藥物、前藥、類藥化學(xué)空間之外的新藥研發(fā)也存在不少優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目, 應(yīng)是我國企業(yè)的優(yōu)選課題。

計(jì)算化學(xué)方法在基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)中的基礎(chǔ)理論及應(yīng)用

曹冉, 李偉, 孫漢資, 周宇, 黃牛* (北京生命科學(xué)研究所, 北京 102206)

近年來生物學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展極大地加深了對疾病密切相關(guān)的靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識。然而, 如何有效地利用生物大分子的結(jié)構(gòu)信息, 進(jìn)而合理地設(shè)計(jì)出具有特異性結(jié)合活性的小分子藥物, 還需要進(jìn)一步開發(fā)精確計(jì)算受體?配體結(jié)合自由能的方法。近年來計(jì)算能力迅猛增長及研究大分子體系的理論和算法日趨成熟, 基于物理學(xué)原理的計(jì)算化學(xué)方法在藥物分子設(shè)計(jì)中的重要作用日益凸顯。本文就計(jì)算化學(xué)在基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)中的方法及典型應(yīng)用實(shí)例進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述, 包括小分子結(jié)合位點(diǎn)的成藥性評估、化合物數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化等, 同時對目前的應(yīng)用方法存在的主要問題進(jìn)行了探討, 提出了切實(shí)可行的處理策略。

設(shè)計(jì)新一代抗體藥物偶聯(lián)物

朱貴東1, 3*, 傅陽心1, 2, 3* (1. 芝加哥大學(xué)病理學(xué)系, 芝加哥 IL 60637, 美國; 2. 中國科學(xué)院生物物理研究所, 北京 100101; 3. 美中藥源, IL 60031, 美國)

化療依然是包括手術(shù)、放療、以及靶向療法在內(nèi)的最重要的抗癌手段之一。盡管高效細(xì)胞毒素很多, 但癌細(xì)胞和健康細(xì)胞之間微小的差別限制了這些抗癌化合物因?yàn)槎靖弊饔迷谂R床上的廣泛應(yīng)用。鑒于抗腫瘤單克隆抗體對腫瘤細(xì)胞表面抗原的特異性, 抗體藥物已經(jīng)成為腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)療法, 但單獨(dú)使用時療效經(jīng)常不盡人意。抗體藥物偶聯(lián)物 (antibody drug conjugate, ADC) 把單克隆抗體和高效細(xì)胞毒素完美地結(jié)合到一起, 充分利用了前者靶向、選擇性強(qiáng), 后者活性高, 同時又消除了前者療效偏低和后者副作用偏大等缺陷。其中抗體是ADC的制導(dǎo)系統(tǒng), 能夠靶向性地把效應(yīng)分子輸送到腫瘤細(xì)胞, 有效地提高了抗體本身對癌細(xì)胞的殺傷力。ADC包括抗體、接頭 (linker) 和細(xì)胞毒素 (也經(jīng)常稱為效應(yīng)分子) 三個組成部分。通過靶向特定抗原, ADC有效地滲透到腫瘤組織, 并被腫瘤細(xì)胞吞噬進(jìn)入酶溶體, 釋放效應(yīng)分子。盡管ADC新藥的開發(fā)已經(jīng)獲得前所未有的成功, 技術(shù)上仍然有待進(jìn)一步優(yōu)化, 其中包括被腫瘤細(xì)胞吞噬的效率、細(xì)胞毒素的活性以及效應(yīng)分子的釋放等。本文簡單介紹ADC領(lǐng)域的研究進(jìn)展, 并試圖從抗體、接頭和效應(yīng)分子三個方面, 討論提高ADC分子在循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性等一系列優(yōu)化ADC分子特征的策略。對當(dāng)前ADC領(lǐng)域技術(shù)上存在的問題, 以及中國公司進(jìn)入這個領(lǐng)域要面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行深度分析, 并提出一些積極的應(yīng)對方案。

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抗革蘭陰性細(xì)菌感染抗生素的研發(fā)新進(jìn)展

徐澤奇1*, 徐澤宇2 (1. SynChem, Inc., Elk Grove Village, IL 60007, USA; 2. 江西中醫(yī)藥高等專科學(xué)校, 江西撫州 344000)

多藥耐藥 (MDR) 的細(xì)菌感染, 尤其是MDR革蘭陰性細(xì)菌感染, 已經(jīng)成為全球公共健康最大的威脅之一。然而, 新型有效的抗生素研發(fā)并沒有伴隨MDR細(xì)菌的增加而增加。數(shù)十年來, 新批準(zhǔn)的抗生素?cái)?shù)量在不斷減少, 治療MDR革蘭陰性細(xì)菌感染的抗生素研發(fā)在半個多世紀(jì)以來更是一直停滯不前。因此, 從市場和國民生活安全的角度考慮, 對新型抗生素研發(fā)的需求就顯得非常迫切。雖然目前有一些化合物在體外測試、或在動物模型、甚至在臨床研究中顯示出一定的活性, 但距離批準(zhǔn)全面臨床應(yīng)用還較遠(yuǎn)。所以, 全球新型的抗革蘭陰性細(xì)菌感染的抗生素的供應(yīng)并不樂觀。本文總結(jié)了最近幾年來國內(nèi)外針對革蘭陰性細(xì)菌感染, 特別是那些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段抗生素的研發(fā)進(jìn)展。除了現(xiàn)有抗生素的衍生物, 更希望能引起對與傳統(tǒng)抗生素作用機(jī)制不同的殺菌劑的關(guān)注。

阿爾茲海默病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物研究

宮薈萃1, 王運(yùn)良1*, 王紅衛(wèi)2 (1. 解放軍148醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 山東淄博 255300; 2. Department of Medicine, the University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA)

阿爾茨海默病 (AD) 是一種神經(jīng)退行性疾病, 以神經(jīng)元減少、老年斑形成及神經(jīng)原纖維纏結(jié)等為特征, 是老年癡呆癥的最常見原因。人們對表觀遺傳學(xué)在AD發(fā)病中的機(jī)制已經(jīng)做了許多研究, 如相關(guān)基因的甲基化、組蛋白乙酰化, 但具體機(jī)制仍未完全明確。本文對AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物研究進(jìn)行綜述, 為AD表觀遺傳學(xué)治療藥物的研發(fā)提供新的方向。
西洋參抗癌研究進(jìn)展——以結(jié)直腸癌為研究范例

喻春皓1, 2, 4, 王沖之1, 2, 袁鈞蘇1, 2, 3* (美國芝加哥大學(xué) 1. 唐氏植物藥研究中心, 2. 麻醉與重癥監(jiān)護(hù)系, 3. 臨床藥理與藥物基因組學(xué)委員會, 伊利諾伊州芝加哥 60637; 4. 淮陰工學(xué)院生命科學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院, 江蘇淮安 223003)

癌癥是由細(xì)胞生長調(diào)控機(jī)制失控而引起的多種疾病群。目前使用的化療藥物許多來源于植物, 因此從中草藥及食源植物中篩選新的抗腫瘤藥物是一個有效途徑, 包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)化療衍生物的開發(fā)。本文主要以人參屬藥材抗結(jié)直腸癌為例, 對西洋參抗癌研究進(jìn)展加以綜述。西洋參除具有潛在抗癌作用外, 在癌癥治療中常被用作為輔助藥物來緩解因化療藥物引起的毒副作用。研究表明, 高溫炮制西洋參及其人參皂苷的腸道菌群代謝產(chǎn)物可顯著增加抗癌活性, 揭示化學(xué)物質(zhì)與構(gòu)效關(guān)系。源于中草藥成分及臨床研究數(shù)據(jù)將有助于開發(fā)新的抗癌藥物。