從挑戰(zhàn)替諾福韋專利案談仿制藥開發(fā)策略和民族工業(yè)保護(hù)

2013年8月21日 | Filed under: 生物仿制藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

富馬酸替諾福韋脂（簡稱替諾福韋，英文名：Tenofovir Disoproxil Fumarate，商品名：Viread）由美國吉利德（Gilead）制藥公司開發(fā)，是一種核苷酸類抗病毒藥。替諾福韋能有效地抑制在人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）和B型肝炎病毒（乙肝）感染中起關(guān)鍵作用的逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，在2001年和2008年分別被經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療HIV感染和乙肝。替諾福韋是多個(gè)治療指南推薦的艾滋病一線藥物。另外，鑒于其明顯優(yōu)于傳統(tǒng)乙肝藥物，替諾福韋也逐步成為一線抗乙肝用藥。替諾福韋在2008年6月18日獲得中國SFDA的藥品進(jìn)口注冊證，以商品名替諾福韋酯片（300毫克/片）在中國銷售，2010年的全球銷售額超過60億美元。

如上圖所示，替諾福韋是核苷酸類抗病毒化合物PMPA的前藥，其有效活性成分PMPA由捷克化學(xué)家Antonín Holy和比利時(shí)生物學(xué)家Erik De Clercq共同發(fā)現(xiàn)，并在1985年申請了專利。因?yàn)镻MPA本身不穩(wěn)定，而且在人體內(nèi)吸收差，具有極低的生物利用度，所以臨床上沒有被進(jìn)一步開發(fā)。吉利德公司隨后收購了Holy和De Clercq包括PMPA在內(nèi)的多個(gè)核苷酸化合物的專利權(quán)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造，引入生物可降解的碳酸酯，使 PMPA的穩(wěn)定性和藥物動(dòng)力學(xué)特征得到有效的提高，開發(fā)了替諾福韋以及最終富馬酸鹽制劑。替諾福韋及相關(guān)化合物在大部分發(fā)達(dá)國家獲得化合物、包括富馬酸在內(nèi)的制劑、晶型和用途的專利授權(quán)，美國專利號為別為 5,922,695（替諾福韋脂化合物）、5,977,089（手性化合物）、5,935,946（富馬酸鹽制劑）、和 6,043,230（用途）。專利有效期至2017年。

替諾福韋專利訴訟案

公共專利基金會(huì)（Public Patent Foundation，簡稱：PubPat）是一個(gè)以健全專利制度，特別是消除因錯(cuò)誤的專利授權(quán)而損害公眾利益為宗旨的公益性組織。PubPat在2007年3月向美國專利商標(biāo)局呈遞材料，論證在吉利德最早的“695”專利申請之前，PMPA的相關(guān)前藥已經(jīng)被披露，要求重新審議吉利德和替諾福韋相關(guān)的所有四項(xiàng)專利的有效性。

吉利德的“695”專利在1997年7月25日申報(bào)，是臨時(shí)專利申請（Provisional Patent Application，No. 60/022,708）的部分連續(xù)申請（continuation-in-part），其優(yōu)先權(quán)日是“708”專利的遞交日期1996年7月26日。PubPat發(fā)現(xiàn)“695”專利和“708”專利權(quán)利要求陳述的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式不同，不符合美國專利法案35 U.S.C. § 112條款的要求，因此，“695”專利的優(yōu)先權(quán)日期應(yīng)該是其申報(bào)日1997年7月25日，而不是臨時(shí)專利“708”的申請日。而Bischofberger早在1997年1月已經(jīng)報(bào)道了PMPA的碳酸酯前藥能有效地提高PMPA的生物利用度（Bischofberger et al. “Bis(POC)PMPA, an Orally Bioavailable Prodrug of the Antiretroviral Agent PMPA” Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 4th:104 （abstract no. 214) (January 22-26, 1997)），該會(huì)議報(bào)告和吉利德“695”專利申報(bào)的權(quán)利要求高度一致。所以吉利德“695”和相關(guān)專利的申報(bào)主題都是已知的，不具備專利性。

2007年7月，美國專利商標(biāo)局啟動(dòng)對吉利德替諾福韋專利的復(fù)查程序，并于2008年一月宣布相關(guān)的所有四項(xiàng)專利均無效。隨后吉利德在法定時(shí)間內(nèi)提交材料，證明關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)是在Bischofberger的文獻(xiàn)報(bào)道之前完成，美國專利商標(biāo)局經(jīng)過審議后分別在2008年5月（6,043,230）、6月（5,922,695）和10月（5,977,089，5,935,946）重新認(rèn)定這些專利的有效性。

在2008至2010年間，跨國仿制藥巨頭提瓦制藥公司向美國FDA提交一系列簡化新藥申請（ANDA），申報(bào)生產(chǎn)并銷售Viread以及相關(guān)復(fù)方藥物（替諾福韋酯、替諾福韋酯+恩曲他濱及替諾福韋酯+恩曲他濱+依法韋倫）的仿制藥，同時(shí)再一次挑戰(zhàn)吉利德和替諾福韋相關(guān)的四項(xiàng)專利的有效性。按照美國Hatch Maxman法案，如果原研藥公司在收到挑戰(zhàn)后45天內(nèi)回應(yīng)，而且未收到法院的最終判決，可以防止仿制藥在30個(gè)月內(nèi)上市。2013年4月，吉利德就此四項(xiàng)專利案和提瓦達(dá)成庭外和解，允許提瓦在2017年12月生產(chǎn)并銷售Viread的仿制版，并提交美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)批準(zhǔn)。

除此之外，替諾福韋還在世界范圍內(nèi)受到包括印度、中國、巴西在內(nèi)的各國仿制藥公司的挑戰(zhàn)。印度最大的仿制藥生產(chǎn)商西普拉公司（Cipla）也對替諾福韋的專利發(fā)起無效申請，認(rèn)為吉利德專利獨(dú)創(chuàng)性不足。印度專利局已經(jīng)接受了這一觀點(diǎn)，從而否決了吉列德的專利申請。Cipla自2005年起已在印度以原研藥八分之一的價(jià)格（每年700美元/患者）銷售替諾福韋脂（商品名Tenvir）。在中國，吉利德公司在2008年得到CN100384859C和CN100383148C兩個(gè)專利授權(quán)，分別保護(hù)了替諾福韋酯化合物、富馬酸替諾福韋酯鹽及其晶型，專利至2017年和2018到期。上海奧銳特制藥公司也向國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)提交了吉利德專利的無效申請。奧瑞特認(rèn)為“吉利德專利本身有很大的缺陷，其核心的活性成分PMPA為早先已知公開的抗病毒母核，吉利德公司只是外加了一些輔助吸收的成分，不足以得到專利保護(hù)”。目前專利復(fù)審委員會(huì)已經(jīng)同意奧瑞特公司的申請，判定吉利德專利無效。吉利德公司已經(jīng)提出上訴，筆者對最后判決結(jié)果將拭目以待。

藥源點(diǎn)評

筆者認(rèn)為，以上反反復(fù)復(fù)的替諾福韋專利案是值得所有從事藥物研發(fā)領(lǐng)域的管理和研究人員關(guān)注的一個(gè)典型案例，從多個(gè)側(cè)面闡述了從知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)到產(chǎn)品開發(fā)思路多個(gè)領(lǐng)域值得注意的問題。首先，吉利德專利案說明，無可爭議的知識產(chǎn)權(quán)是開發(fā)一個(gè)新藥的先決條件。當(dāng)然，無可爭議也是相對的，是指在最大限度下根據(jù)現(xiàn)有掌握的信息而未發(fā)現(xiàn)任何爭議的專利區(qū)域。新藥開發(fā)的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)分為專利授權(quán)（Issued Patent）和自由實(shí)施（Freedom To Operate，簡稱FTO）兩個(gè)方面，前者指明專利的可能歸屬，而后者說明潛在的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。以上替諾福韋專利案還表明，一個(gè)專利申請得到國家專利職能部門的批準(zhǔn)并不代表擁有該專利的最終授權(quán)，如果產(chǎn)品開發(fā)失敗，不會(huì)有人浪費(fèi)資源去研究該產(chǎn)品的侵權(quán)問題，而象替諾福韋一樣產(chǎn)品開發(fā)的成功將會(huì)遇到來自包括PubPat和仿制藥公司等多方面的挑戰(zhàn)，最高法院的最終判決才是決定一個(gè)專利所有權(quán)的最終歸屬。所以，尤其對于那些即將走出中國的制藥集團(tuán)在臨床開發(fā)一個(gè)產(chǎn)品之前要充分評估知識產(chǎn)權(quán)歸屬，通過充分的專利和出版物檢索，在最大程度上判定專利歸屬和侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

其次，專利作為一種無形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng)造性、以及充分性的評判常常會(huì)出現(xiàn)模糊地帶。顯然，前藥的創(chuàng)新程度通常低于全新結(jié)構(gòu)的活性化合物本身，其可專利性和申報(bào)的年代、申報(bào)的國家、特別是前藥的成藥效果相關(guān)。比如，在九十年代之前，前藥和手性化合物獲得專利的機(jī)會(huì)較大，但隨著時(shí)間的推移，化合物專利通常包含并覆蓋常見前藥、手性化合物甚至還有同位素標(biāo)記化合物等，所以常見的前藥獲得專利授權(quán)的機(jī)會(huì)非常小。而罕見的前藥包括含有靶向性等特殊設(shè)計(jì)目標(biāo)的分子依然具有可專利性。比如多數(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物也是前藥。其次，和其它國家相比，美國的專利授權(quán)更注重申報(bào)主體自身的創(chuàng)新性和其特征的不可預(yù)見性。中國國家知識產(chǎn)權(quán)局對專利主題的性能要求更全面，而印度則明文規(guī)定包括脂等常見前藥不具可專利性。除此之外，每個(gè)國家都會(huì)在不同程度上有保護(hù)民族企業(yè)的傾向，在評估專利訴訟的結(jié)果時(shí)也是重要的影響因素之一。第三，前藥的成藥效果也是可專利性的關(guān)鍵。比如常見前藥設(shè)計(jì)通常能在一定程度上優(yōu)化母核化合物的包括口服生物利用度等成藥特征，但畢竟是極少的前藥修飾能有效地優(yōu)化母核化合物包括穩(wěn)定性、生物利用度、毒性等所有的成藥效果。前藥的設(shè)計(jì)只是眾多分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一個(gè)手段，但不是優(yōu)化成藥特征的充分條件，也就是說一些前藥修飾的結(jié)果有較高的不可預(yù)見性。

以替諾福韋專利案為例，筆者以為PubPat對吉利德替諾福韋專利挑戰(zhàn)的重點(diǎn)是在兩個(gè)技術(shù)層面，一個(gè)是“695”專利和“708”專利的結(jié)構(gòu)通式不符，導(dǎo)致“695”專利的優(yōu)先權(quán)日的推遲，另一個(gè)是Bischofberger等人的報(bào)道在“695”專利申報(bào)之前。雖然PMPA早已公認(rèn)，但其最大的特點(diǎn)是不穩(wěn)定性和不易吸收。吉利德通過前藥設(shè)計(jì)解決了這些關(guān)鍵的成藥性問題，在化學(xué)上屬重大突破，有一定的不可預(yù)見性，這絕不僅僅是“外加了一些輔助吸收的成分”那么簡單。除此之外，大部分化合物專利通常不覆蓋含有一個(gè)碳酸酯的磷酸酯前藥。

最后，根據(jù)以上分析，以美國專利授權(quán)相對而言更注重創(chuàng)新性，而中國專利也強(qiáng)調(diào)申報(bào)主題不可預(yù)見的性能為依據(jù)，再加上以往類似案例的判決對法官也會(huì)產(chǎn)生影響（比如輝瑞的偉哥專利案），以及這個(gè)案例的判決對將來類似案例判決的影響（比如直接導(dǎo)致對去年上市的1.1類新藥阿利沙坦酯的專利訴訟），盡管目前國家專利復(fù)審委員會(huì)在替諾福韋專利案上已經(jīng)支持奧瑞特公司的觀點(diǎn)，判定吉利德專利無效。但筆者還是預(yù)計(jì)該案最終會(huì)以吉利德勝訴告終。

民族工業(yè)保護(hù)

民族保護(hù)主義至少從兩個(gè)方面影響醫(yī)藥專利的授權(quán)。（一）醫(yī)藥是關(guān)系到民生的特殊商品。政府既要刺激企業(yè)的創(chuàng)新積極性，同時(shí)也要把藥物價(jià)格控制在公民可以承受的范圍。因?yàn)樗幤返闹饕杀緛碜蚤_發(fā)投資，尤其對于小分子藥物而言，生產(chǎn)成本在售價(jià)中占極小的部分。世界衛(wèi)生組織因此要求藥企對治療諸如瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病等傳染性疾病藥物的定價(jià)要考慮當(dāng)?shù)氐馁徺I力，比如一部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物在非洲能夠以每年少于100美元的價(jià)格買到，而相同藥品在發(fā)達(dá)國家則要以高幾十倍甚至上百倍。（二）藥廠的最高追求歸根結(jié)底還是巨額利潤。和目前常用的乙肝藥物干擾素和其它核苷類藥物相比，替諾福韋脂因?yàn)榀熜Ш茫弊饔眯。瑑r(jià)格相對合理而逐漸成為核苷類藥物的后起之秀，其市場潛力非常誘人。據(jù)保守估計(jì)，替諾福韋國產(chǎn)化以后至少是一個(gè)10億元人民幣的市場。

印度是本土保護(hù)主義的典型。在印度除了專利授權(quán)的要求更苛刻以外，對部分適應(yīng)癥還推行“強(qiáng)制許可證”，允許當(dāng)?shù)毓竞鲆曉兴幑镜膶＠a(chǎn)并銷售仿制藥。比如今年1月，印度衛(wèi)生部建議對曲妥單抗和其他兩種癌癥藥物實(shí)行強(qiáng)制許可。在過去的3周里，印度官員拒絕了兩個(gè)品牌乳腺癌藥物的專利授權(quán)。7月27日，當(dāng)?shù)芈?lián)邦專利委員會(huì)撤銷了一份乳腺癌藥物拉帕替尼的衍生物的專利申報(bào)。8月4日，印度國家專利系統(tǒng)的一個(gè)專利辦公室公布不會(huì)對羅氏的曲妥單抗專利授權(quán)。

然而民族保護(hù)主義也是一把雙刃劍，既可以把外企拒之門外，也有礙國企在國際市場的競爭力，流氓國家最終會(huì)被世界遺棄。比如，羅氏上周已經(jīng)決定放棄在印度申報(bào)赫賽汀的印度專利（No. 205534）及相關(guān)的分案專利申請。羅氏公司聲明：這次的決定考慮了特定權(quán)利的強(qiáng)度以及印度的知識產(chǎn)權(quán)環(huán)境。中國不同于印度，既有決心也有實(shí)力爭雄世界。作為一個(gè)世界第二大的經(jīng)濟(jì)體，要想真正躋身于世界強(qiáng)國之列，必須制定和強(qiáng)國匹配的游戲規(guī)則。

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