臨床實(shí)驗(yàn)失敗的幾率和內(nèi)因分析

2013年8月31日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

眾所周知，新藥開發(fā)主要的成本在臨床實(shí)驗(yàn)，而其中大部分的投資又隨著實(shí)驗(yàn)的失敗打水漂。《自然綜述—新藥研發(fā)》最近刊文，匯總2011-2012兩年失敗的二期和三期臨床實(shí)驗(yàn)的案例，希望能對(duì)從事新藥開發(fā)工作的研究人員有一些參考價(jià)值。

該文從藥效、安全性、開發(fā)策略、市場(chǎng)、以及運(yùn)營(yíng)五個(gè)方面統(tǒng)計(jì)了這兩年總共148個(gè)二期至新藥申報(bào)失敗的新藥開發(fā)案例，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，其中有105例開發(fā)的失敗是因?yàn)榀熜Р患眩?6%。而包括療效/耐受窗口在內(nèi)的安全性也是實(shí)驗(yàn)失敗的主要原因之一，占28%。如果把二期和晚期臨床實(shí)驗(yàn)（三期和申報(bào)）分別統(tǒng)計(jì)，二期實(shí)驗(yàn)的失敗率較晚期更高，分別為59%和28%。而安全性在失敗的晚期臨床實(shí)驗(yàn)中占有更大的比例達(dá)35%，相比之下，在失敗的二期實(shí)驗(yàn)中占22%。這些數(shù)據(jù)和原文作者過去發(fā)表的2007-2010年數(shù)據(jù)的比較發(fā)現(xiàn)，近兩年因研發(fā)策略造成新藥開發(fā)失敗的幾率明顯降低，從29%降至16%，暗示新藥開發(fā)的策略越來越成熟。

失敗的臨床實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析

如果把失敗的實(shí)驗(yàn)按照適應(yīng)癥來劃分，抗腫瘤新藥開發(fā)的失敗最多，高達(dá)29.5%。中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌、抗感染以及心血管類藥開發(fā)失敗的比例依次為14%、8.5%、9.5%和8.5%。所以，制藥公司在進(jìn)入這些領(lǐng)域的時(shí)候也應(yīng)該考慮不同適應(yīng)癥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

雖然以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果和之前CMR International Global R&D Performance Metrics的分析數(shù)據(jù)稍有不符，有一點(diǎn)是肯定的，就是療效不佳是臨床失敗的最主要原因，也就是說在很多情況下臨床前動(dòng)物模型的藥效不能很好地轉(zhuǎn)化到人體實(shí)驗(yàn)。以抗腫瘤新藥開發(fā)為例，盡管在過去幾十年人類對(duì)這類復(fù)雜疾病發(fā)生的分子機(jī)制的理解有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，將癌癥研究成果成功轉(zhuǎn)化到臨床的比例仍然非常低。而且與其他治療領(lǐng)域相比，腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)的失敗率最高。筆者以為靶點(diǎn)認(rèn)證、模型轉(zhuǎn)化和揠苗助長(zhǎng)可能是導(dǎo)致抗腫瘤新藥研發(fā)的高失敗率的主要原因：

（一）優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)是新藥開發(fā)的金鑰匙。

幾曾何時(shí)，很多人曾經(jīng)相信隨著分子生物學(xué)，尤其是人類基因組計(jì)劃（HGP）的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)疾病的分子生物學(xué)機(jī)制或靶點(diǎn)已經(jīng)不再是新藥研發(fā)的屏障。事實(shí)上完全不是這樣，我們距認(rèn)識(shí)生命這部“天書”還很遙遠(yuǎn)，基因序列和疾病的關(guān)系還是千頭萬緒，優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)依然是新藥研發(fā)的瓶頸。其中靶點(diǎn)認(rèn)證的“假陽(yáng)性”或“假陰性”又是誤導(dǎo)新藥開發(fā)的主要原因。
和開發(fā)其它適應(yīng)癥的藥物一樣，抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)主要來自大學(xué)、科研院所以及藥企對(duì)腫瘤發(fā)生分子機(jī)理的認(rèn)識(shí)，而出版物是這些研究結(jié)果的初始來源。盡管不同來源的數(shù)據(jù)有異，大部分人會(huì)同意至少有一半以上發(fā)表的生物學(xué)研究結(jié)果不能按照工業(yè)界的標(biāo)準(zhǔn)被重復(fù)，而這些不管是否人為的失誤直接誤導(dǎo)了分子靶點(diǎn)的正確認(rèn)證。比如斯坦福大學(xué)的Ioannidis教授在2005年曾報(bào)道，在45個(gè)被高度頻繁引用的臨床研究中只有20個(gè)能被重復(fù)，有14個(gè)結(jié)論后來證明是是錯(cuò)的或夸大的， 11個(gè)無后續(xù)研究驗(yàn)證起真實(shí)性。2011年，拜爾的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)近三分之二的新項(xiàng)目由于無法重復(fù)文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果而中止。2012年，安進(jìn)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在53個(gè)重大癌癥研究結(jié)果中，只有6個(gè)能被他們重復(fù)。藥廠時(shí)常投入大量人力、物力開發(fā)文獻(xiàn)報(bào)道的具有嶄新機(jī)制的藥物，盡管這些努力產(chǎn)生了一些能夠完美地靶向指定生物通路的小分子或大分子候選藥。但如果最初文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果是“假陽(yáng)性”，并不能在臨床中被證實(shí)，則這些投資都會(huì)前功盡棄。所以，靶點(diǎn)認(rèn)證是新藥開發(fā)的關(guān)鍵起點(diǎn)，而控制文獻(xiàn)報(bào)道的“假陽(yáng)性”又是走向成功的第一步。
（二）可靠的動(dòng)物模型是新藥研發(fā)成功的關(guān)鍵。

藥效學(xué)研究總體上可以分為綜合和分析法兩大類，所謂綜合法就是在整體動(dòng)物身上進(jìn)行，在模擬人體條件下考察藥物的藥理作用和療效。動(dòng)物和人雖然有>97%的基因相同，但在很多方面，尤其是在免疫反應(yīng)和行為方面有巨大的差別。最近斯坦福大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人和小鼠在受傷時(shí)啟用的免疫應(yīng)激基因幾乎沒有任何相關(guān)性。還以抗腫瘤藥物開發(fā)為例，因?yàn)榛?生理的相似性、模型籌建以及成本等多種因素，鼠科動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的首選。小鼠腫瘤接種模型（動(dòng)物移植腫瘤）是最常見的抗腫瘤病理動(dòng)物模型。通常在免疫缺陷小鼠內(nèi)接種人源腫瘤。對(duì)抗腫瘤新藥的研究尤其常用免疫缺陷的小鼠，以避免接種人源腫瘤時(shí)激活小鼠的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜化。即使如此，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法準(zhǔn)確地模擬人類疾病的發(fā)生。且不說腫瘤在小鼠內(nèi)的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類疾病，雖然模型采用人類細(xì)胞株，但腫瘤細(xì)胞在小鼠生長(zhǎng)的微環(huán)境不一樣，動(dòng)物對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)不一樣。針對(duì)這些問題藥廠有時(shí)也采用人類實(shí)體瘤直接在動(dòng)物體內(nèi)培植，而每一個(gè)患者的基因狀況不同，給臨床驗(yàn)證造成很大困惑。

另一方面，疾病本身和疾病模型也有巨大差別。況且多數(shù)疾病我們尚不知其起因，而疾病模型的起因則非常明確。所以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最關(guān)鍵的作用是觀測(cè)藥物對(duì)生物通路的調(diào)控。小鼠是實(shí)驗(yàn)室繁殖的同一基因背景的近親，生活習(xí)性和能量攝入完全一樣。相反，人類疾病受到包括基因、環(huán)境、飲食甚至心情等多方面影響，所以常規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)通常是多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)。所以，任何實(shí)驗(yàn)如果想得到有用的信息，最重要的是問正確的問題，其次是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)格程度要和所研究問題的復(fù)雜程度匹配，而目前新藥研發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在這兩方面存在不小的差距。

從動(dòng)物到人，從疾病模型到疾病本身是兩個(gè)巨大的跨越，很多研發(fā)項(xiàng)目在這個(gè)過程中迷失了方向。按照美中藥源路人丙統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的候選藥物有<10%能最后上市，但考慮到不少藥物是結(jié)伴而行（同一靶點(diǎn)），真正能通過動(dòng)物模型預(yù)測(cè)人體治療效果的首創(chuàng)藥物成功率要遠(yuǎn)低于10%，能和已有藥物有足夠區(qū)分的首創(chuàng)藥物更是寥若晨星。

（三）市場(chǎng)壓力和揠苗助長(zhǎng)

實(shí)驗(yàn)藥在動(dòng)物模型中表現(xiàn)良好，但在臨床上卻慘遭失敗的案例數(shù)不勝數(shù)。這不僅僅因?yàn)橐陨纤龅膬?nèi)因，就是動(dòng)物模型的確很難預(yù)計(jì)人類疾病，然而對(duì)模型的“嚴(yán)刑拷打”得出的陽(yáng)性結(jié)果相信也時(shí)常發(fā)生。受專利懸崖以及全球大環(huán)境的影響，尤其在近幾年藥廠開發(fā)新藥的壓力非常大，在沒有重大生物學(xué)突破之前，發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)也似乎越來越難。因各種原因造成大量的臨床前有效性欠佳的藥物進(jìn)入了臨床。然而，上面統(tǒng)計(jì)的低成功率是不可忍受的或者不能接受的，我們必須重新審計(jì)提高轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功幾率的途徑。筆者以為，將來新藥研發(fā)的趨勢(shì)是盡早做決定，項(xiàng)目砍得越早公司虧得越少，而避免“雞肋”項(xiàng)目的關(guān)鍵是不要糊弄自己，實(shí)驗(yàn)上盡量采用和臨床環(huán)境接近的模型，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須明顯，因?yàn)閺膭?dòng)物到人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果的“陽(yáng)性”還要進(jìn)一步縮水，要想將來在臨床上有所作為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥效要絕對(duì)顯著。以小鼠腫瘤接種而言，完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)是前提，僅僅看到一點(diǎn)抑制率而又希望臨床上會(huì)有驚喜通常會(huì)以失敗而告終。

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