一組高活性的長春堿衍生物

2013年9月19日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

長春堿（vinblastine）是上個世紀五十年代首次從夾竹桃科植物長春花中提取的一種雙吲哚型生物堿。能抑制微管蛋白的聚合，阻止紡錘體微管的形成，有效地抑制有絲分裂。也可作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。

長春新堿（vincristine）是長春堿在吲哚烷氮原子上甲基的衍生物，雖然結(jié)構(gòu)上只是把甲基氧化成甲酰基，但抗癌活性有明顯提高。長春新堿在1963年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準以安可平（Oncovin）為商品名銷售，經(jīng)銷商是美國禮來公司。

長春新堿和長春堿一樣，口服生物利用度非常低，必須靜脈注射給藥。盡管如此，這兩種姐妹抗癌藥經(jīng)常在聯(lián)合用藥方案中用于治療霍奇金病、睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、治療非霍奇金氏淋巴瘤、以及童年淋巴細胞白血病。例如在聯(lián)合化療CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）中治療非霍奇金氏淋巴瘤；聯(lián)合化療MOPP、COPP、BEACOPP，或較少使用的Stanford V方案中治療霍奇金氏淋巴瘤。除此之外，長春新堿也被用作免疫抑制劑，例如治療血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura）或特發(fā)性血小板減少性紫癜。

雖然長春堿和長春新堿臨床上使用多年，而且抗腫瘤療效良好，但毒副作用大，尤其是持續(xù)使用還會造成因P-糖蛋白（PgP）的過度表達引起的藥物外排轉(zhuǎn)運。從而導致對這兩種抗癌藥的耐藥性。除此之外，因為長春新堿給藥后在神經(jīng)細胞內(nèi)分布較高，也有較大的神經(jīng)毒性。采用脂質(zhì)體制劑可以有效地緩解。

以著名化學家Dale Boger為首的美國The Scripps Research Institute (TSRI)研究團隊通過化學方法修飾長春堿C-20位的羥基發(fā)現(xiàn)了一組脲類衍生物（化合物10、12和13），這些化合物的抗癌活性對測試的15種細胞株的活性和長春堿相比要高10到200倍，甚至包括那些P-糖蛋白（PgP）過度表達的，并對長春堿耐藥的細胞株。體外實驗表明，這些化合物對微管蛋白的親和力要高于長春堿，說明這類長春堿衍生物也是通過抑制微管形成產(chǎn)生作用。這些結(jié)果發(fā)表的最新一期的ACS Med. Lett.上。

【藥源解析】盡管這類長春堿衍生物被媒體炒得火熱，甚至有點夸大其詞，從新藥研發(fā)的角度上講萬里長征才開始邁出第一步。筆者以為，這篇報道的最大看點是這類長春堿衍生物對P-糖蛋白過度表達的細胞株也表現(xiàn)活性。當然，這類化合物對絕大多數(shù)細胞株的抑制活性要明顯高于長春堿，但對于新藥研發(fā)更重要的是療效風險比，對此文章沒有報道，也不知道這類化合物包括藥物動力學等成藥特征。如果單單比較活性，筆者之前報道的PBD類化合物的活性要遠遠高于長春堿衍生物。除此之外，通過三價鐵/硼氫化鈉誘導的游離基加成合成20-氨基長春堿是這項研究的另一亮點。

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