要聞點評2013-10-3：PARP抑制劑再次成為抗癌領域的研發(fā)熱點

2013年10月5日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】本周接連報道了多個PARP抑制劑的消息：9月27日，EMA受理了阿斯利康PARP抑制劑olaparib的上市申請；本項新藥申報基于一個積極的隨機、雙盲、安慰劑對照的二期臨床實驗結果，用于BRCA基因突變的，對鉑類敏感并復發(fā)的晚期卵巢癌的維持治療。9月29日，BioMarin披露其PARP抑制劑BMN673的早期臨床實驗結果。弗吉尼亞G. Piper癌癥研究中心醫(yī)學總監(jiān)Ramesh Ramanathan教授在第17屆歐洲腫瘤大會（ECCO）上報告，14位BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者每天服用1毫克的BWN673，有7位患者表現(xiàn)客觀應答，占所有患者的百分之五十，其中一個完全應答和6個部分應答。除此之外，還有5個患者24周后病情沒有惡化。盡管到目前為止實驗還沒有達到無進展生存期的中位數(shù)，預計將超過這類采用其它療法治療但無響應患者的歷史數(shù)據(jù)。本品耐受性良好，主要不良反應包括血小板減少癥和輕度至中度的骨髓抑制。10月4日，知名醫(yī)療保健業(yè)作家Ed. Silverman介紹了一位卵巢癌患者尋求PARP抑制劑作為救命良方的故事。10月1日，Ken Garber在《自然綜述—新藥研發(fā)》上撰文：PARP抑制劑又回來了！

【相關事實】：
? PARP抑制劑的研發(fā)工作起于上個世紀九十年代初（1990s），開始針對心血管疾病，后來主要用于化療或放療的增敏劑。

? 2005年，兩篇開創(chuàng)性的研究論文在《自然》雜志發(fā)表，論證PARP抑制劑單獨使用時對于BRCA1和BRCA2基因突變的患者有療效（合成致死理論）。

? 2009年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道阿斯利康PARP抑制劑olaparib的一個非常驚人的I期臨床結果，用于治療BRCA陽性的乳腺癌和卵巢癌。

? 2011年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道賽諾菲“PARP抑制劑”iniparib的一個積極二期臨床結果。Iniparib和化療聯(lián)合用藥能使三陰乳腺癌患者的無進展生存期加倍。然而，這個令人鼓舞的結果未能在三期臨床中被證實。

? 2011年底，因為二期臨床結果不理想，阿斯利康決定停止其PARP抑制劑olaparib的開發(fā)。隨后，輝瑞和默克也相繼取消PARP抑制劑的開發(fā)計劃。

【藥源解析】：筆者不久前指出“PARP抑制劑研究回暖，再次成為抗癌領域的‘潛力股’”，從不同側面，闡述了和Ken Garber類似的觀點。幾曾何時，PARP抑制劑曾一度被判“死緩”，這不“胡漢三”又回來了？

毫不夸張地說，PARP抑制劑的研發(fā)過程是一個神奇的故事。2011年底，多數(shù)分析家都對PARP抑制劑完全失望，認為PARP抑制劑和化療聯(lián)合用藥毒性太大，而單獨使用又沒有療效。PARP本身就不是一個理想的抗癌靶點。如今，至少有六個三期臨床實驗準備啟動或已經(jīng)開始（見下表）。Olaparib已經(jīng)在歐盟藥監(jiān)部門（EMA）申報上市，有望成為第一個上市的PARP抑制劑。按照英國倫敦大學的抗腫瘤專家Jonathan Lederman的話說，“阿斯利康2011年停止開發(fā)PARP抑制劑的決定是一個非常大的失誤，不僅浪費了兩年的寶貴時間，更給后來者帶來莫大的機會”。

筆者從PARP抑制劑的研發(fā)過程至少有兩點體會：一是貴在堅持，不要輕言放棄。這一點從某種角度上說和當前中國的新藥研發(fā)局面有點相像。主要由于國家政策的鼓勵，對新藥研發(fā)產業(yè)風險的估計不足，再加上一些“東郭先生”的忽悠，中國一度是“家家做新藥、人人搞研發(fā)“。新藥研發(fā)一度是繁榮景象。俗話說物極必反，現(xiàn)在的國內投資者更象是“一朝被蛇咬十年怕井繩”，聽到新藥開發(fā)就搖頭。其實“危機”的“危”和“機”永遠都是并存的，正因為許多投資者現(xiàn)在遠離了這個領域，才帶給堅持者莫大的機遇。對新藥的需求是永恒的，今天的一份堅持或許就是將來大公司的“金娃娃”。第二，就目前披露的臨床數(shù)據(jù)來說，無論是單獨還是聯(lián)合用藥，PARP抑制劑最大的機會還是針對BRCA變異的卵巢癌和乳腺癌患者。另外，雖然BioMarin的BWN 673活性更高，但根據(jù)報道的臨床數(shù)據(jù)，雖然這幾個主要PARP抑制劑的給藥劑量不同，但臨床表現(xiàn)非常接近。除此之外，和其它個體化治療類似，伴隨診斷試劑盒也會是將來PARP抑制劑開發(fā)的一個常規(guī)手段。

在晚期臨床開發(fā)的PARP抑制劑一覽表（摘自10月1日《自然綜述—新藥研發(fā)》）

通用名	開發(fā)藥廠	三期臨床適應癥
Olaparib	阿斯利康	BRCA變異卵巢癌的一線和二線維持治療
Niraparib	Tesaro（從默克收購）	鉑響應晚期卵巢癌轉移性乳腺癌
BWN 673	BioMarin	BRCA變異乳腺癌
Rucaparib	Clovis Oncology（從輝瑞收購）	鉑響應晚期卵巢癌
Veloparib	雅培生命	未有披露