2013年風濕性關(guān)節(jié)炎市場及近期新藥展望

2013年10月14日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的自身免疫性疾病，除了侵犯關(guān)節(jié)滑膜以外還累及肺、腎、動脈、神經(jīng)、眼等許多人體器官，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。按照IMS Health的數(shù)據(jù)，目前全球抗風濕關(guān)節(jié)炎藥物市場的規(guī)模為411億美元，如果以4%的年增長率計算，2018年的市場規(guī)模將達到521億美元，屆時僅次于腫瘤市場的1144億美元和糖尿病市場的606億美元。

類風濕性關(guān)節(jié)炎醫(yī)藥市場一直是一個活躍且充滿競爭的領(lǐng)域。遺憾的是，距治愈依然還有很大距離。目前抗風濕性關(guān)節(jié)炎的主要目標是最大程度地減少患者的關(guān)節(jié)損傷和提高其正常生活能力。這類病情緩解型抗風濕藥物療法既包括如硫唑嘌呤、氯喹、甲氨蝶呤和青霉胺等老產(chǎn)品，也包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑等新型生物制劑，如阿達木單抗(adalimumab，Humira)、依那西普(etanercept，Enbrel)、英利昔單抗(infliximab，Remicade)和戈利木單抗(golimumab，Simponi)。這些藥物的共同特點是抑制RA的病理學(xué)過程。比如，抗葉酸制劑甲氨蝶呤可抑制免疫系統(tǒng)，自1980年上市以來一直是治療風濕類關(guān)節(jié)炎的金標，并且被用于絕大多數(shù)的聯(lián)合用藥方案。在近二十年來，生物類抗風濕藥物逐漸成為風濕性關(guān)節(jié)炎藥物的主流。和傳統(tǒng)的抗風濕藥物相比，這類藥物療效更高，安全性更好，而且和甲氨蝶呤聯(lián)合使用，在改善癥狀、抑制疾病進展和緩解臨床癥狀方面和單獨用藥相比都有明顯優(yōu)勢。如果在癥狀出現(xiàn)的初期用藥還能防止關(guān)節(jié)炎進展中的結(jié)構(gòu)損傷。依那西普是全球第一個以腫瘤壞死因子為標靶的生物制劑，1998年在美國上市。臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥能持續(xù)、有效地緩解癥狀。除了這些緩解型抗風濕生物制劑的市場銷售份額不斷增大之外，非甾體抗炎藥（NSAIDs）及皮質(zhì)類固醇藥物的市場銷售量雖也在增長，但市場份額相對縮減。新型口服藥物和重制藥品預(yù)期也將推動市場的增長。Pfizer去年11月上市的托法替尼由于可以口服，又是全新的藥理機制，預(yù)計2018年銷售額達到27億美元，進入抗風濕藥物的四強。

下表主要依據(jù)今年9月份FiercePharma發(fā)布的《2013年抗風濕藥物前十名榜單》整理，統(tǒng)計時間從2012年7月至2013年6月，類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的銷售額來自該榜單，其它數(shù)據(jù)來自互聯(lián)網(wǎng)公開信息，甲氨蝶呤（1.30億美元）是非專利藥未列入排名。由此可見，非甾體類抗炎藥、類固醇藥物和生物緩解疾病的抗風濕性藥是目前的風濕性關(guān)節(jié)炎市場的主流。

商品名	通用名	作用機制	銷售廠家	RA銷售額億美元	總銷售額（億美元）
Humira	阿達木單抗	TNF/單抗	AbbVie	50	96
Enbrel	依那西普	TNF/融合蛋白	Amgen	46	83.7
Remicade	英利昔單抗	TNF/單抗	Johnson & Johnson	40	61
Celebrex	塞來昔布	Cox-2/小分子	Pfizer	21	27
Orencia	阿巴西普	TNF	Bristol-Myers Squibb	9.02	11.8
Cimzia	賽妥珠單抗	TNF、PEG化單抗	UCB	4.91	4.91
Simponi	戈利木單抗	TNF/單抗	Johnson & Johnson	3.79	3.79
Arthrotec	雙氯酚酸鈉	雙氯酚酸鈉	Pfizer	0.60	0.60
Vimovo	萘普生/埃索美拉唑	萘普生/埃索美拉唑	AstraZeneca	0.37	0.37
Kineret	阿那白滯素	阿那白滯素	Biovitrum	0.35	0.35

雅培生命（AbbVie，Inc.）的Humira在2012年銷售額為96億美元，其中風濕性關(guān)節(jié)炎的銷售額為50億美元，高居抗風濕性關(guān)節(jié)炎藥物市場的榜首。該藥專利在2016年到期，但由于生物藥的高門檻，不會很快失去市場，按照EvaluatePharma分析家估計，Humira在今后的五年里銷售額還會持續(xù)增長。預(yù)計2018年銷售額將達到128億美元，而累計總銷售額可能打破Lipitor創(chuàng)下的1400億美元的記錄。

今年第二季度Humira在美國的銷售額達13.4億美元，和去年同期增長10%。而安進的Enbrel在第二季度美國的銷售額也增長了6.7%，達11億美元。位于第三的強生Remicade和去年同期相比增幅只有2.76%，銷售額為9.95億美元。Biogen和基因泰克的Rituxan適用于對TNF抑制劑不敏感的患者，第二季度的銷售額為8.26億美元，和去年同期相比上升4%。強生/Centocor公司的戈利木單抗（商品名：Simponi）和Humura非常相近，但半衰期更長，每月給藥一次，用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎、銀霄病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。但是，阿達木單抗終歸要面臨生物仿制藥的挑戰(zhàn)。比如Hospira和Celltrion Healthcare對Remicade的生物仿制藥已經(jīng)獲得藥物監(jiān)管部門的批準，一旦至2015年在歐洲，或2018年在美國專利到期則以現(xiàn)價百分之三十的價格在歐洲和美國銷售。同時將對阿達木單抗的銷售產(chǎn)生較大影響。

除了TNF抑制劑以外，在美國或部分其它地區(qū)，anakinra（安進）、Rituxan（羅氏）和Abatacept（百時美施貴寶/Orencia）等另外三個不同作用機制的生物藥也被批準上市用于風濕性關(guān)節(jié)炎的治療。其中Anakinra是白介素受體激動劑，是與T細胞結(jié)合的融合蛋白，獲準單獨使用或和其它緩解疾病的抗風濕性藥聯(lián)合用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎。抗CD20單抗Rituxan用于對抗腫瘤壞死因子和Abatacept無響應(yīng)的患者。由羅氏和日本中外制藥株式會社聯(lián)合開發(fā)的Tocilizumab屬白介素-6受體拮抗劑，用于對TNF抑制劑或其它抗風濕藥物無響應(yīng)的關(guān)節(jié)炎患者。

新型口服制劑、重制藥物和其它機理的生物制品預(yù)期也會推動關(guān)節(jié)炎市場的增長。9月中旬，AbbVie以1.75億美元預(yù)付款、6.65億美元的里程金和銷售分成收購了比利時Ablynx生物制藥公司的ALX-0061，共同開發(fā)治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物。ALX-0061是一種源于美洲駝的迷你抗體，分子量只有26kD，但對IL-6R的親和力非常高（kd=0.2 pM），半衰期達到5.7-7.4天。ALX-0061有可能具有象阿達木單抗等TNF抑制劑的療效，但又有可能避免其副作用，而且避免產(chǎn)生耐藥而需二線藥物的后續(xù)治療。在2013年2月披露的注冊有37位中度以上關(guān)節(jié)炎患者的IIa臨床實驗中，經(jīng)過24周的處理該藥耐受性良好，多數(shù)患者狀況改善，一些患者甚至首次給藥即顯示療效。尤其重要的是沒有患者出現(xiàn)感染、白細胞減少或其它和免疫相關(guān)的癥狀。

顯然，小分子JAK口服抑制劑對全球抗關(guān)節(jié)炎市場產(chǎn)生重要影響，但對TNF抑制劑的沖擊遠沒有原來預(yù)測的大。當年預(yù)測的重磅炸彈輝瑞的Xelijanz于2012年11月被FDA批準上市，作為關(guān)節(jié)炎的二線用藥。但伴有黑牌警示，而且歐洲EMA拒絕為其放行。今年第二季度的銷售額只有2千2百萬美元。即使如此Xelijanz有巨大潛力，預(yù)計至2018年銷售額將排名第四，達27億美元。今年3月，雅培生命（AbbVie，Inc.）支付高達13.5億美元收購比利時Galapagos公司的JAK抑制劑GLPG0634。與輝瑞的tofacitinib不同，GLPG0634僅針對4種蛋白酪氨酸激酶中的一種，即JAK1，從而避免如貧血和高膽固醇等副作用。有早期數(shù)據(jù)表明，該藥與目前研發(fā)的其他蛋白酪氨酸激酶抑制劑相比，療效和安全性更好。比如，Galapagos公司在2012年11月宣布，GLPG0634在24名患者的臨床試驗中，83％服藥4周后的病人能減少20％的癥狀，相比之下，33％服用安慰劑的病人有這樣的療效。

【更多JAK抑制劑的介紹待續(xù)】。

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