賽諾菲alirocumab首個三期臨床結(jié)果出爐，單藥使用降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）接近一半

2013年10月17日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

賽諾菲和Regeneron今天公布了降血脂藥alirocumab的一個三期臨床實驗結(jié)果（OdysseyMono），患者每兩周注射一次75毫克alirocumab，24周后能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）47.2%，幾乎是依折麥布（Ezetimibe，商品名：Zetia）對照組的三倍（15.6%），治療組和依折麥布組出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率分別是69.2％和78.4％，主要包括鼻咽炎、流感以及上呼吸道感染。實驗達到預(yù)期實驗終點。治療組只有少數(shù)患者用藥后血液LDL的水平不能達到預(yù)期的70 mg/dL以下，需要增加劑量，但大多數(shù)患者維持最初劑量。

這是按計劃alirocumab的12個三期臨床實驗當(dāng)中的一個（Odyssey實驗），也是首次披露實驗結(jié)果的一個三期臨床。這項從去年11月開始的大型三期臨床計劃一共注冊23000名患者，評價alirocumab主要和其它降膽固醇制劑聯(lián)合用藥的療效和安全性。治療終點不僅是降低LDL，而且包括對心血管事件的影響。入選標(biāo)準(zhǔn)是高血脂病人（LDL＞1.8 毫摩爾）并在4-16周之內(nèi)曾因急性心臟病住院治療的患者。

Alirocumab一種全人源單克隆抗體，由Regeneron研制，和賽諾菲共同開發(fā)，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）。Alirocumab靶向proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9），后者和低密度脂蛋白膽固醇的表達密切相關(guān)。PCSK9抑制劑提供了一種新的治療模式，用來降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的水平，被視為自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后，在對抗心臟疾病中所取得的最大進步。早在2006年，一項研究表明抑制PCSK9蛋白的表達，能使低密度脂蛋白膽固醇的水平降低28%，使非洲美國人心血管病的風(fēng)險降低88%。今年3月公布的三個II期臨床實驗也顯示Alirocumab對不同背景治療及LDL水平的患者最高能降低73%的血漿LDL。

不得不承認，PCSK9是現(xiàn)在整個制約界最炙手可熱的新靶點之一。目前有近十個主要制藥公司已進入臨床或接近臨床的同類藥物。PCSK9是一蛋白水解酶，但研究表明它通過中和LDL受體而升高LDL濃度。眾所周知，他汀類藥是歷史上最成功的藥物之一，顛峰時期年銷售達250億美元。遺憾的是他汀類藥物誘導(dǎo)PCSK9和其底物L(fēng)DL受體的表達。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。所以，PCSK9抑制劑被寄予厚望，有望成為下一個他汀藥物。

然而，alirocumab以及類似PCSK9抑制劑的成功還將遇到許多挑戰(zhàn)。毋庸置疑，alirocumab能在血液中特異與PCSK9結(jié)合，從而阻斷PCSK9對血液中LDL的保護，達到降低LDL生存期的目的。但是還沒有在直接證據(jù)表明LDL水平的下降將降低心臟病發(fā)生率。比如，新藥膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑Vytorin并沒有緩解動脈血管的脂沉積（ENHANCE實驗），令人懷疑是否降低LDL的途徑對心臟病更關(guān)鍵。其次，盡管LDL和心臟病的關(guān)系可能是研究最詳細的疾病-血液指標(biāo)之一，基因?qū)W也顯示PCSK9的缺失不僅引起LDL下降還導(dǎo)致心臟病發(fā)病率下降。但現(xiàn)在僅降低血液指標(biāo)已經(jīng)不太容易通過FDA的認證。第三，以上披露的ODYSSEY單藥三期臨床是一項隨機、雙盲、陽性對照的平行雙組臨床實驗，但注冊患者只有區(qū)區(qū)103位，是否能轉(zhuǎn)化到更大的群體還有待考證。

目前，安進（Amgen）、輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）和羅氏（Roche）等制藥巨頭也正密鑼緊鼓地推動PCSK9抑制劑的開發(fā)。Alirocumab和安進的AMG145處于領(lǐng)先地位。但該藥的最終成功，還依賴于涉及數(shù)萬患者的長期研究，其中一些研究的數(shù)據(jù)將在5年后才能獲得。盡管如此，該項藥物樂觀預(yù)期將在2015年上市，德意志銀行分析師預(yù)測alirocumab有望成為年銷售峰值超過30億美元的重磅炸彈型藥物。

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