達(dá)比加群酯2012年居FDA不良反應(yīng)報(bào)告之首

2013年10月19日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：一個(gè)由非盈利組織“安全藥物實(shí)用研究所”提供的最新分析發(fā)現(xiàn)2012年在所有直接由患者向FDA匯報(bào)的藥物不良反應(yīng)中，達(dá)比加群酯位居老大，共有683例。另外兩個(gè)抗凝血藥物華法林（第二）和利伐沙班（第十）也擠進(jìn)前10名。如果加上廠家回報(bào)的不良反應(yīng)，這三個(gè)抗凝藥物在2012年共發(fā)生6234期嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中包括789起死亡事件。

【藥源解析】：FDA曾在達(dá)比加群酯上市不久做過(guò)一個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯和華法林比較并沒(méi)有更多出血事件，但當(dāng)時(shí)就有人認(rèn)為那個(gè)分析有問(wèn)題。一是當(dāng)時(shí)達(dá)比加群酯使用較少，只發(fā)現(xiàn)25例不良反應(yīng)，樣本太小。另外據(jù)說(shuō)統(tǒng)計(jì)方法也有可疑之處。去年有臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在有金屬支架的病人人群中使用達(dá)比加群酯會(huì)增加死亡率，澳大利亞甚至一度威脅要將該產(chǎn)品撤市。

抗凝藥是一類使用非常廣泛的藥物，這是其不良反應(yīng)數(shù)目很大的最主要原因。華法林是最老的抗凝藥，已有60年的使用歷史，現(xiàn)在仍然是用量最大的藥物之一。華法林抗凝藥效果很好，但是出了名的藥物藥物相互作用慣犯和藥代個(gè)體差異的代表，所以使用非常不方便，尤其是在非住院環(huán)境。華法林的另一缺點(diǎn)是起效時(shí)間慢，但這點(diǎn)相對(duì)可以接受。為了解決華法林的這些缺點(diǎn)，制藥工業(yè)在過(guò)去幾十年一直在尋找可以快速起效，不需要監(jiān)測(cè)的新型抗凝藥并在過(guò)去5年先后上市了達(dá)比加群酯，利伐沙班，和阿哌沙班。遺憾的是這些新型抗凝藥和華法林比并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。療效好的出血事件也多，更安全的療效也更差。加上醫(yī)生經(jīng)過(guò)幾十年的使用對(duì)華法林可以說(shuō)是了解個(gè)底兒掉，雖然知道它是個(gè)刺頭但已經(jīng)有了應(yīng)付手段。另外幾乎所有的藥物都在上市前需要做和華法林的藥物藥物相互作用實(shí)驗(yàn)，所以意外事件也控制的很好。但華法林有個(gè)最大的優(yōu)勢(shì)，就是這個(gè)曾經(jīng)的滅鼠靈非常便宜，而這些新型抗凝藥則是經(jīng)過(guò)十幾年十幾億美金開(kāi)發(fā)出來(lái)的，制藥企業(yè)必須高價(jià)銷售才能收回成本。在今天的支付環(huán)境下這些區(qū)分有限的新藥銷售并沒(méi)有原來(lái)預(yù)測(cè)的好。

新型抗凝藥折射出現(xiàn)在新藥研發(fā)大環(huán)境的變化。以前藥品開(kāi)支較小，開(kāi)發(fā)成本也較低，很多新產(chǎn)品都可以輕易收回成本，不少可以為廠家多年盈利。現(xiàn)在各國(guó)支付部門在財(cái)政緊張的情況下對(duì)高價(jià)新藥越來(lái)越苛刻，如果沒(méi)有和老藥有顯著改進(jìn)很難會(huì)得到支付部門的認(rèn)同。象抗凝藥這類已有一些療效不錯(cuò)的便宜老藥，大幅度改善療效又受到出血不良反應(yīng)的限制，所以創(chuàng)新空間非常有限。在此壓力下，制藥工業(yè)漸漸向沒(méi)有任何有效藥物的處女地轉(zhuǎn)移，而這些疾病通常是人群較小的罕見(jiàn)病。另一個(gè)逃避的方向是所謂個(gè)體化治療，即新藥對(duì)某個(gè)特殊人群療效或安全性有顯著改善，當(dāng)然代價(jià)也是市場(chǎng)的縮小。

達(dá)比加群酯的困境在20年前幾乎不存在，那時(shí)新藥只和安慰劑比較顯示安全有效即可。但如今藥監(jiān)和支付部門一般要求新藥和便宜的專利過(guò)期藥物甚至較早上市的同類藥物比較有優(yōu)勢(shì)才能上市。有些國(guó)家對(duì)沒(méi)有顯著區(qū)分的同類me-too藥物及其敵視，甚至有一個(gè)機(jī)理只允許上市一個(gè)新藥的謠言。以前那種只看市場(chǎng)大小不看附加價(jià)值的新藥研發(fā)模式已經(jīng)一去不復(fù)返矣。

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