本年度最大三期臨床失敗案例

2013年10月19日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：最近FierceBiotech的John Carroll提名到目前為止本年度最有影響的5個(gè)失敗的三期臨床候選藥物。近幾年幾乎所有跨國(guó)制藥集團(tuán)都備受專利懸崖的困擾，彌補(bǔ)這些大產(chǎn)品專利過(guò)期損失的唯一有效手段是發(fā)現(xiàn)新藥、大藥（裁人可以短時(shí)間維持利潤(rùn)但西人講過(guò)you cannot cut to greatness，嚴(yán)格講不能算是策略）。所以三期臨床的失敗不僅對(duì)這些企業(yè)的未來(lái)幾年的銷(xiāo)售預(yù)測(cè)有極大負(fù)面影響，也同時(shí)反映了這些制藥企業(yè)的研發(fā)理念。Carroll認(rèn)為從宏觀角度講，大趨勢(shì)已經(jīng)在多年前出現(xiàn)，遺憾的是很多藥廠對(duì)此視而不見(jiàn)。他的前5名是：

默克的Tredaptive
禮來(lái)的Ramucirumab
阿斯利康的Fostamatinib和Onglyza
羅氏的Aleglitazar
GSK的Vercinon-ChemoCentryx

【藥源解析】：新藥研發(fā)形式上分臨床前，一期，二期，三期4個(gè)階段（現(xiàn)在越來(lái)越的新藥被要求做上市后的所謂四期跟蹤，但這算比較新的現(xiàn)象），實(shí)際上從投入上和對(duì)產(chǎn)品成敗的影響上講可以分成1.5個(gè)階段。這其中一個(gè)階段是三期臨床，剩下的0.5個(gè)階段是三期前的所有活動(dòng)。可以說(shuō)三期前的所有活動(dòng)都是為三期臨床做準(zhǔn)備。遺憾的是無(wú)論大集團(tuán)還是小公司在各種壓力下都在選擇在哪個(gè)化合物下最大賭注都或多或少地采用掩耳盜鈴的自欺欺人戰(zhàn)術(shù)，致使三期臨床失敗率多年在50%左右徘徊。理論上講經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的臨床前機(jī)理，動(dòng)物研究，特別是多個(gè)在小范圍病人人群實(shí)驗(yàn)過(guò)的藥物，如果每一步都能保證質(zhì)量，三期臨床的失敗率應(yīng)該低于50%。但現(xiàn)實(shí)是在激烈的競(jìng)爭(zhēng)和華爾街的重壓下，不是每一步都能保證質(zhì)量。有時(shí)即使明知化合物有硬傷，也是箭在弦上不得不發(fā)。輝瑞最近公布他們一期臨床的藥物有2/3都有足夠的數(shù)據(jù)表明這些藥物不應(yīng)繼續(xù)開(kāi)發(fā)，但理想很性感，現(xiàn)實(shí)很骨感，這就是制藥人現(xiàn)在的生存環(huán)境。另外現(xiàn)在制藥工業(yè)現(xiàn)在主攻的疾病都極其復(fù)雜，即使看起來(lái)無(wú)懈可擊的項(xiàng)目也可能陰溝翻船。默克的Tredaptive是個(gè)突出的例子。

Tredaptive是煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復(fù)方組合。煙酸是個(gè)老藥可以升高HDL，但這個(gè)藥物有個(gè)副作用，引起面部瘙癢所以病人依從性不好。當(dāng)年默克的科學(xué)家想如果把能抑制瘙癢的Laropiprant和煙酸組成復(fù)方豈不兩全其美？從立項(xiàng)的角度講沒(méi)有比這個(gè)項(xiàng)目更靠譜，風(fēng)險(xiǎn)更低的項(xiàng)目了。早期臨床實(shí)驗(yàn)也確實(shí)發(fā)現(xiàn)加入Laropiprant后病人依從性有較大改善。但天有不測(cè)風(fēng)云，去年一個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)復(fù)方組合和他汀類藥物比沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)卻多很多。不僅沒(méi)能在美國(guó)上市，甚至被迫從歐洲撤市（此前歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)該藥）。這個(gè)例子充分反映了大眾慢性疾病的復(fù)雜和不可預(yù)測(cè)性，即使最有把握的項(xiàng)目在復(fù)雜的疾病面前依然不堪一擊。

禮來(lái)的Ramucirumab情況有些類似。這個(gè)抗體藥物是Erbitux的類似物，都是anti-angiogenesis藥物，適應(yīng)癥是固體腫瘤，主要是胃癌和乳腺癌。雖然在較小的胃癌實(shí)驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，但在更大的乳腺癌實(shí)驗(yàn)中徹底失敗。原來(lái)估計(jì)至少可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，總存活期可能有一些不確定性，結(jié)果兩個(gè)終點(diǎn)都未達(dá)到。

現(xiàn)在藥監(jiān)部門(mén)對(duì)療效和安全性明確的要求（這當(dāng)然是正當(dāng)?shù)模郧耙蟮秃芏啵Ц恫块T(mén)對(duì)附加價(jià)值的要求（不僅自己安全有效，還要比標(biāo)準(zhǔn)療法更好），尚未有有效藥物疾病的復(fù)雜程度，和投資者對(duì)制藥企業(yè)分秒不離的監(jiān)視使三期臨床的失敗率高居不下，雖然科學(xué)技術(shù)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，三期前研究比以前更加深入、全面。制藥界很多事情不可預(yù)測(cè)，但至少有一件事可以預(yù)測(cè)，即這種大的三期臨床失敗每年都會(huì)有，就祈禱不會(huì)發(fā)生在你身上吧。

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