靶向PCSK9的干擾核糖核酸ALN-PCS能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）

2013年10月24日 | Filed under: 藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

眾所周知，他汀類藥物是歷史上最成功的藥物開(kāi)發(fā)一，能有效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，顛峰時(shí)期他汀類藥的年銷售高達(dá)250億美元。遺憾的是約五分之一的患者對(duì)這類藥物有抗藥性，且不少服用者產(chǎn)生肌肉酸痛、健忘等副作用。這類藥物還誘導(dǎo)PCSK9 （proprotein convertase subtilisin kexin 9）和其底物L(fēng)DL受體的表達(dá)。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。所以，PCSK9抑制劑被寄予厚望，是現(xiàn)在整個(gè)制約界最炙手可熱的新靶點(diǎn)之一，有望成為下一個(gè)他汀藥物。目前有近十個(gè)主要制藥公司已進(jìn)入臨床或接近臨床的同類藥物。

抗PCSK9抗體是最直接也是最常見(jiàn)的下調(diào)PCSK9水平的手段，其中Regeneron和賽諾菲的Alirocumab是抗PCSK9單抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。一個(gè)小型的三期臨床結(jié)果表明，患者每?jī)芍茏⑸湟淮?5毫克alirocumab，24周后能使低密度脂蛋白膽固醇的水平降低47.2%，幾乎是依折麥布（Ezetimibe，商品名：Zetia）對(duì)照組的三倍（15.6%）。另一個(gè)方法是通過(guò)RNA干擾，，在上游下調(diào)PCSK9的表達(dá)。英國(guó)蓋氏醫(yī)院研究人員與美國(guó)同行一起，10月3日在《柳葉刀》雜志上在線報(bào)道一個(gè)靶向PCSK9的干擾核糖核酸ＡＬＮ－ＰＣＳ，可通過(guò)干擾核糖核酸來(lái)抑制PCSK9基因的表達(dá)，使身體清除有害膽固醇的能力恢復(fù)正常。這是首次披露的采用RNA干擾靶向PCSK9的臨床實(shí)驗(yàn)，這項(xiàng)研究再次證實(shí)，基因技術(shù)可為開(kāi)發(fā)有效、低副作用的新型藥物提供新希望。

研究人員招募了英美兩國(guó)３２名１８至６５歲的志愿者進(jìn)行了首期臨床實(shí)驗(yàn)，這個(gè)隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的臨床結(jié)果顯示，ＡＬＮ－ＰＣＳ可將服藥者的平均膽固醇水平降低４０％，與他汀類藥物的效用相當(dāng)，并且服用新藥的志愿者均未出現(xiàn)抗藥性或明顯副作用。研究人員說(shuō)，下一步他們將開(kāi)展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)考察服用這種新藥的長(zhǎng)期安全性及耐藥性。

然而和Alirocumab一樣，ＡＬＮ－ＰＣＳ也會(huì)遇到以血液指標(biāo)還是緩解疾病為臨床終點(diǎn)的挑戰(zhàn)。但是，LDL和心臟病的關(guān)系可能是研究最詳細(xì)的疾病-血液指標(biāo)之一，有很多臨床結(jié)果表明降低LDL能降低包括動(dòng)脈粥樣硬化性等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。基因?qū)W也顯示PCSK9的缺失不僅引起LDL下降還導(dǎo)致心臟病發(fā)病率下降。筆者相信，進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)將證實(shí)PCSK9抑制劑會(huì)在一定程度上地降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，RNA干擾類藥物還有包括藥物動(dòng)力學(xué)特征（比如半衰期短，沒(méi)有口服生物利用度等）、脫靶效應(yīng)和干擾素反應(yīng)等挑戰(zhàn)。盡管如此，隨著核酸化學(xué)和藥物輸送的發(fā)展，RNAi療法將更具前景和潛能，目前有超過(guò)19個(gè)公司開(kāi)發(fā)超過(guò)85種siRNA藥物，遍及癌癥、腫瘤、心血管、眼部、抗病毒、呼吸道、抗菌、糖尿病等不同適應(yīng)癥領(lǐng)域。不久的將來(lái)RNA干擾有望成為人類醫(yī)療健康領(lǐng)域的又一個(gè)利器。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★