默克在研重磅血脂藥物anacetrapib在體內(nèi)長期蓄積

2013年10月25日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：10月出版的《American Journal of Cardiology》一篇文章報道默克在研重磅血脂藥物anacetrapib可在體內(nèi)長期蓄積。在停藥3個月后，anacetrapib的血藥濃度還可達(dá)到每日用藥時的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的40%。對30位病人的長期跟蹤顯示停藥4年之后血液中尚有可以監(jiān)測到水平的該藥物。藥物在體內(nèi)蓄積可能引起很多隱患，比如病人不適合繼續(xù)使用藥物或出現(xiàn)不良反應(yīng)時藥物無法被迅速被清除。在體內(nèi)滯留時間過長，極端情況相當(dāng)于不可逆的手術(shù)治療，是藥物的設(shè)計缺陷之一，尤其是對代謝有障礙的特殊人群。Anacetrapib是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑，可以增加HDL的濃度。在上述病人中停藥4年以后HDL的確還高于基線水平，也從另一方面顯示該藥物的蓄積。

【藥源解析】：HDL假說是心血管疾病的一個重要理論，其根據(jù)是某些人群的HDL水平高于普通人但心血管疾病發(fā)病率低于正常人，所以HDL被稱作好膽固醇（和壞膽固醇LDL作用相反）。膽固醇脂溶性非常強(qiáng)，在以水為主的血液中不溶，所以需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白理論上可以增加HDL的水平。在此之前輝瑞的同類藥物trocetrapib雖然的確增加了HDL濃度，但是非但沒有降低心臟病的發(fā)病率還增加了死亡率，致使輝瑞放棄了這個花費(fèi)8億美元開發(fā)的原準(zhǔn)備取代利普陀的新型血脂藥物。羅氏的同類藥物dalcetrapib也因為沒有顯示降低心臟病發(fā)病率而在兩年前停止開發(fā)。

在兩個同類藥物先后失敗還繼續(xù)開發(fā)anacetrapib，難道默克腦子進(jìn)水了？說起來一言難盡啊。首先默克亟需一個超大新藥。默克每年研發(fā)花費(fèi)80億美元，近十年除了DPP4抑制劑Januvia一個超大產(chǎn)品也沒有做出來。Januvia還是撿了個便宜，諾華的首創(chuàng)藥物Galvus因副作用未能在美國上市，在歐洲上市也推遲幾年。投資者因此十分不滿，今年公開逼迫默克裁員8500人雖然CEO兩年前上任時表示不會屈服于股東壓力。其次，torcetrapib有個輕度升高血壓的副作用，有人懷疑是造成死亡率偏高的原因。而dalcetrapib的活性在三個藥中最差，所以未顯示療效可能是活性不夠。Anacetrapib無血壓副作用，活性很好，所以理論上有勝出可能。而且這三個藥物都可以大幅度升高HDL濃度，唯一需要的是證明是HDL的升高可以轉(zhuǎn)化成心血管疾病的降低。但這個關(guān)系可不是可以隨便建立的。目前默克正在進(jìn)行的REVEAL實驗共有36，000人參加，得2017年才能最后弄清這個關(guān)系是否存在。這個實驗至少需5億美元。最后，這個項目開始于tredaptive事件之前，那時學(xué)界公認(rèn)的是煙酸可以升高HDL并對心血管疾病有益，但去年的tredaptive事件顯然對HDL假說不利。

Anacetrapib蓄積的原因多半是因為其高脂溶性。因為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的功能是轉(zhuǎn)運(yùn)高脂溶性的膽固醇所以其活性口袋高度親脂，這決定了其抑制劑也高度脂溶。Torcetrapib有同樣問題，當(dāng)年輝瑞為了解決torcetrapib的水溶性問題專門買了個特殊制劑公司為該藥開發(fā)新劑型。高度脂溶的藥物會在脂肪組織和細(xì)胞脂雙層細(xì)胞膜中蓄積，引起超長半衰期。當(dāng)然如果藥物非常安全，半衰期長也是可以忍受的，如雙磷酸骨質(zhì)疏松藥物和抗瘧藥羥氯喹都有幾個月的半衰期。但這畢竟給anacetrapib的本來就不確定的前景增加了新的變數(shù)。

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