FDA是否應(yīng)該在無三期數(shù)據(jù)支持下批準(zhǔn)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥藥物eteplirsen上市？

2013年10月28日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：日前舉行的第二屆福布斯醫(yī)療峰會(huì)上一位母親的講話引起醫(yī)藥專家的震動(dòng)。Jenn McNary有兩個(gè)患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（又稱進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）的年幼兒子。她回憶當(dāng)她問醫(yī)生如何治療這個(gè)恐怖的疾病時(shí)醫(yī)生告訴她回家好好享受他們還活著的時(shí)光，這種疾病會(huì)不斷惡化，死亡率100%，患者通常不會(huì)活過25歲。兩年前，她其中一個(gè)孩子Max參加了eteplirsen的一個(gè)只有12人的臨床實(shí)驗(yàn)。McNary堅(jiān)信eteplirsen減緩了Max的惡化速度。她說“我可能是最后一個(gè)因杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥死亡孩子的母親（她的另一個(gè)孩子沒有參與這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)），也同時(shí)是第一個(gè)未被杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥吞噬的孩子（Max）的母親。這無法令人接受。”她和其它杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的家屬?gòu)?qiáng)烈要求FDA在eteplirsen沒有三期臨床數(shù)據(jù)支持的情況下允許這個(gè)藥物上市。

【藥源解析】：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一種比較罕見的遺傳疾病，由于肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因變異所致。這個(gè)病英文名為Duchenne Muscular Dystrophy，簡(jiǎn)稱DMD，是法國(guó)醫(yī)生Duchenne首先發(fā)現(xiàn)，故得名。為了便于記憶，也有人把DMD反向擴(kuò)展為Dear Mom and Dad 。大概每3600個(gè)男孩會(huì)有一例這種疾病。女孩雖然可以有這個(gè)基因變異但不會(huì)有疾病癥狀。這個(gè)病目前沒有任何有效藥物，家長(zhǎng)只能眼睜睜看著自己的孩子從幾歲開始逐漸失去肌肉功能，先是自主肌肉，最后關(guān)鍵器官的肌肉功能也喪失，導(dǎo)致患者在30歲之前死亡。這個(gè)殘酷的預(yù)測(cè)使所有人都理解家長(zhǎng)希望FDA上市能緩解這個(gè)疾病藥物的強(qiáng)烈愿望，關(guān)鍵問題是eteplirsen是否是家長(zhǎng)們所期待的藥物。

定義藥物的療效和安全性是非常復(fù)雜的一件事，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)展或減緩會(huì)受疾病本身的波動(dòng)，個(gè)體基因組成，身體條件，飲食，其它藥物等多種內(nèi)、外部因素影響，所以檢測(cè)一個(gè)藥物的療效需要兩組在統(tǒng)計(jì)上幾乎完全一樣的人群，一組使用藥物，另一組使用安慰劑，這樣兩組人群的治療區(qū)別可以認(rèn)為來自藥物。根據(jù)藥物療效的大小，需要的人數(shù)會(huì)有很大差別。療效顯著的罕見病藥物一般只要數(shù)十人，改進(jìn)空間較小的常見病通常需要幾千人。所以藥物療效的定義只能通過兩組病人比較，任何單個(gè)病人的治療經(jīng)歷，無論多么顯著都不能作為藥物的療效根據(jù)（由于上述多種因素的影響）。

回到eteplirsen和小患者M(jìn)ax。雖然Max的病情在使用eteplirsen后得到了緩解，但這并無法證明是eteplirsen是治療DMD的有效藥物。Max的疾病可能正好在這段時(shí)間向好的方向波動(dòng)，也可能Max吃的糖果里含有某種物質(zhì)緩解了他的疾病，也可能Max喜歡的球隊(duì)今年的成績(jī)很好令他精神好于去年。如果Max病情改善不是eteplirsen造成的，上市這個(gè)藥物會(huì)使其它患者使用無效、甚至有害藥物，所以從這個(gè)角度講如果這個(gè)12人的小臨床實(shí)驗(yàn)無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)eteplirsen的療效和安全性，不能因?yàn)镸ax一個(gè)人的改善上市這個(gè)藥物，尤其考慮到eteplirsen的同類藥物drisapersen已經(jīng)在一個(gè)186人大型臨床實(shí)驗(yàn)中顯示無顯著療效。

另一方面，DMD是一個(gè)沒有任何有效藥物，極端殘忍的疾病。Eteplirsen理論上可以糾正肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的表達(dá)，實(shí)際上也確實(shí)增加了這個(gè)蛋白的水平。另外這種疾病對(duì)病人和家屬的精神折磨比疾病本身可能更加嚴(yán)重，批準(zhǔn)一個(gè)藥物上市會(huì)對(duì)這些人給予精神上極大的支持。FDA在這種情況下是可以加速批準(zhǔn)這類藥物上市的，前提是如果以后更大的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥物無效這個(gè)藥物必須立即下市。如果路人丙負(fù)責(zé)FDA的話，我會(huì)有條件批準(zhǔn)這個(gè)藥物上市，同時(shí)要求廠家立即做一個(gè)大型實(shí)驗(yàn)以準(zhǔn)確定義eteplirsen的療效和安全性。