你唱罷來我登場：藥物研究中的新技術(shù)

2013年11月16日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

自發(fā)現(xiàn)磺胺藥物以來人們一直在試圖發(fā)明新技術(shù)來提高發(fā)現(xiàn)新藥的效率。從早期的抗生素篩選，到Leo Sternbach時代的整體動物模型，到James Black成功從H2受體開始找到甲氰咪呱，到Cohen和Boyer發(fā)明重組DNA開辟了一個嶄新的分支生物大分子藥物，這一系列的技術(shù)革新大大擴(kuò)展了新藥的范疇。只靠神農(nóng)嘗百草是無法發(fā)現(xiàn)通過這些技術(shù)發(fā)現(xiàn)的很多藥物的。但是也有很多一度被人們寄予厚望的新技術(shù)最后只能是個輔助工具，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到大家的期望值。今天就講講這里的一些故事。我這里不是要寫一個全面的綜述，只是憑我的記憶和經(jīng)驗說說制藥界的這些故事。

第一個被寄予厚望的是計算機(jī)輔助設(shè)計。最早接觸這個是90年代在中國一個最早引進(jìn)計算軟件的一個老前輩組里。當(dāng)時微機(jī)還不普及，好單位有幾臺蘋果2或IBM386，但我們那時買個一臺工作站。那圖案別提多漂亮了，哪需要極性基團(tuán)，哪需要立體效應(yīng)標(biāo)的清清楚楚。我一看，藥物設(shè)計平生得這樣一知己足矣。后來到了某制藥公司，接觸晶體結(jié)構(gòu)和分子模型多了，發(fā)現(xiàn)雖然這東西有時候是有些幫助，但還不能代替構(gòu)效關(guān)系的深刻分析。即使成功的例子回頭看如果沒有計算模型輔助也走不了太多彎路。

另一個是組合化學(xué)。1998年Stuart Schreiber發(fā)表了一篇文章用組合化學(xué)的方法一鍋做了200多萬個結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜的化合物（但每個化合物都在單個高聚物bead上，所以可以和其它化合物分開），號稱類天然產(chǎn)物（natural product like）。我當(dāng)時還在念書，但記得一個在藥廠工作的朋友對此技術(shù)憂心忡忡,他擔(dān)心這樣牛的技術(shù)會使藥物化學(xué)家都失去工作。你一鍋做200萬，10鍋2000萬，里面怎么不得有幾個藥？你一個一個做幾輩子也做不出人一天的數(shù)。后來Schreiber把這個技術(shù)定名為多樣性合成（diversity oriented synthesis），區(qū)別于傳統(tǒng)的單一目標(biāo)合成。4年后人類基因組破解，更令組合化學(xué)風(fēng)光一時。一手有幾萬個基因，一手有幾百萬結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，兩手一合那不得要多少藥有多少藥。十幾年后，組合化學(xué)基本已壽終正寢。只有它的堂弟平行合成還在作為一個輔助工具不時在使用。

2002年人類基因組的破解著實令制藥工業(yè)興奮了一把。制藥工業(yè)從來沒有這么多項目可以做，光蛋白激酶就500多，還可以做多靶點組合藥物。但是后來很快意識到靶點是不少，但我們對這些靶點的功能知之甚少，尤其是在疾病中的作用。靶點確證（target validation）于是成了一個重要的工作。后來發(fā)現(xiàn)動物的靶點確證數(shù)據(jù)水分很大，很多無法重復(fù)，能在動物重復(fù)的很多也無法轉(zhuǎn)化到人。另外靶點確證的工具多為抗體，RNA，或基因剔除，這和小分子化合物又有很大區(qū)別，比如很多時候siRNA產(chǎn)生的療效和副作用無法用針對同一靶點的化合物重復(fù)。從長遠(yuǎn)看基因組的作用是積極的，但沒有立即產(chǎn)生人們預(yù)想的那么大作用。

幾乎同時，諾貝爾獎獲得者Sharpless提出click chemistry的概念，也一度令人報以很大希望，后來發(fā)現(xiàn)只能用于某些特定蛋白，也只有少數(shù)化學(xué)反應(yīng)可以用。基于片段藥物設(shè)計（fragment based drug design）也風(fēng)光一時，后來Brian Shoichet系統(tǒng)把一個藥物肢解并把每一步中間體和同一酶共結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)每步中間體和同一酶的結(jié)合方式都不一樣。你要從片段開始設(shè)計怎么可能設(shè)計出最后藥物？這個時期也是系統(tǒng)生物學(xué)（systems biology）,生物信息學(xué) (bioinformatics)，化學(xué)生物學(xué)（chemical biology），基因剔除技術(shù)，各種RNA技術(shù)（siRNA, antisense, 核酸aptamer），多肽技術(shù)（多肽aptamer，staple peptide）風(fēng)起云涌的時期。但這些技術(shù)基本都沒有在根本上推動新藥的發(fā)現(xiàn)。直到近兩年年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥一直低于歷史平均水平。

之所以很多新技術(shù)無法達(dá)到預(yù)期的影響是因為新藥研發(fā)太復(fù)雜，而這些技術(shù)的發(fā)明者大多對這個復(fù)雜性理解不夠深刻，以為只要抽了我這宇宙牌香煙你干嘛嘛成。很多技術(shù)的核心是提高效率，但新藥研發(fā)最困難的是找到正確項目，但即使象KO,siRNA這些尋找項目的技術(shù)也和疾病過程關(guān)系不大。跟挖石油一樣，你開采機(jī)器再先進(jìn)，能在最陡峭的懸崖建油井，能鑿穿最厚的巖石，但如果地下沒油雖然你干的熱火朝天，也歷盡千辛萬苦，但最后還是瞎折騰。從這個角度講，前幾天提到的Roy Vagelos是個天才。在他40年的制藥工業(yè)生涯中，技術(shù)，市場，審批，支付環(huán)境都有巨大跨越，他能反復(fù)從繁雜的背景中找到正確的項目，上市當(dāng)時市場能熱情接受的首創(chuàng)藥物。在我看來這個眼光比很多新技術(shù)都更有價值。