新低密度脂蛋白膽固醇（LDL）指南出爐，對降血脂藥物的銷售和研發(fā)意義深遠

2013年11月15日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】2013年11月12日下午，美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心臟病學院（ACC）發(fā)布何時使用降低低密度脂蛋白膽固醇（“壞”膽固醇或LDL）藥物的新指南。新指南不再采用過去的以LDL值為分層診斷的切點，而是采用綜合指標，評估患者心血管疾病發(fā)生的風險。新的指南反映了新藥研發(fā)從血液指標向治療疾病移動的大趨勢。

【藥源解析】和過去15年廣泛使用的LDL-C或non-HDL-C指標相比，新的臨床實踐指南—《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》對于何時、如何處理高風險動脈粥樣硬化、動脈狹窄硬化等心血管病人群的血液膽固醇有了質(zhì)的變化，代表了一種新的以疾病治療為目的思維模式。新的指南不再“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”，LDL偏高則配給降低LDL的藥物。而是采用最科學的方法，提供一個公式計算（點擊公式計算），綜合各方面因素，提供一個降低該人群心血管發(fā)病風險的處理方式。

對于臨床醫(yī)生來說，新的《2013 美國心臟協(xié)會血液膽固醇指南》使用起來不再象過去那么直接，僅僅根據(jù)患者的低密度脂蛋白膽固醇值來決定處理方式，而是把患者的年齡、抽煙習慣、膽固醇水平、糖尿病、以及其它多種因素輸入一個計算公式，評估患者今后十年發(fā)生心血管疾病的風險。如果風險指數(shù)超過7.5%，則建議配給他汀類藥物治療，而如果低密度脂蛋白膽固醇水平高于190毫克/分升的心血管或糖尿病的患者幾乎無疑要采用他汀類藥物治療。

新指南雖然沒有詳細陳述為什么選擇7.5%為治療切點，而且很大一部分臨床醫(yī)生甚至建議把切點降至5%。但新指南指明，目前并未有足夠證據(jù)說明什么樣的LDL-C值是真正需要的，我們也不知道LDL-C值從一個等級降低到另一個等級后，心血管風險具體降低了多少，而且LDL-C指標沒有考慮到藥物的副作用。這樣真正的治療指標是心血管疾病發(fā)生的風險，而不是單純的血液膽固醇水平。

新的膽固醇臨床實踐指南對對降血脂藥物的銷售和研發(fā)有著深遠的影響。首先，新指南對心臟病患者、低密度脂蛋白膽固醇高于190毫克/分升、40至75歲II型糖尿病患者、以及10年心血管發(fā)病風險值高于7.5%的四類人群建議配服他汀類藥物治療。這樣直接提高了高效他汀類藥物（例如阿斯利康的Crestor、輝瑞的Lipitor和默克的Zocor）的使用率，而不再建議目標降低血液LDL的指標，比如非他汀類藥物還沒有證據(jù)證明能降低心血管疾病的風險。但新指南對廣泛使用的非他汀類藥物Zetia和Vytorin（默克）暫時預計影響不大。因為醫(yī)生也需要消化新指南的時間。盡管Zetia早在2002年就被批準上市，但能證明和心血管疾病風險關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵性實驗到明年下半年才可能有結(jié)果。去年默克這兩個藥的銷售額高達40億美元，占公司總銷售額的百分之十。實際上，他汀類藥物是該指南唯一推薦的降低心血管風險的用藥。有分析師認為，新的指南將導致他汀類藥物銷售的成倍增長。

顯然，新的指南對于PCSK9抑制劑的開發(fā)是一個巨大的打擊。PCSK9是現(xiàn)在整個制約界最炙手可熱的新靶點之一，目前有近十個主要制藥公司已進入臨床或接近臨床的同類藥物。PCSK9是一蛋白水解酶，研究表明它通過中和LDL受體而升高LDL濃度。他汀類藥是歷史上最成功的藥物之一，但同時誘導PCSK9和其底物LDL受體的表達。前者增加LDL濃度，后者清除血漿LDL。所以，PCSK9抑制劑被寄予厚望，有望成為下一個他汀藥物。盡管包括基因?qū)W等多項實驗顯示PCSK9的缺失不僅引起LDL下降還導致心臟病發(fā)病率下降，但是到目前為止還沒有直接證據(jù)表明LDL水平的下降將降低心臟病發(fā)生率。比如，新藥膽固醇轉(zhuǎn)移酶抑制劑Vytorin并沒有緩解動脈血管的脂沉積（ENHANCE實驗），令人懷疑是否降低LDL的途徑對心臟病更關(guān)鍵。目前，安進（Amgen）、輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）和羅氏（Roche）等制藥巨頭正密鑼緊鼓地推動PCSK9抑制劑的開發(fā)。其中Alirocumab和安進的AMG145處于領(lǐng)先地位。但該藥的最終成功，還依賴于涉及數(shù)萬患者的長期研究，其中一些研究的數(shù)據(jù)將在5年后才能獲得。而前天出臺的《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》對PCSK9抑制劑的開發(fā)無疑蒙上了陰影。

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