美國(guó)FDA力排眾議聲明“新指南”不會(huì)影響PSCK9抑制劑的審批

2013年11月17日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞背景】據(jù)彭博社消息，美國(guó)FDA在評(píng)審安進(jìn)、賽諾菲、輝瑞等公司的新一代心血管藥物的新藥申報(bào)時(shí)（NDA）不要求提供藥物對(duì)心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)甚至死亡的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)美國(guó)FDA藥物評(píng)審和研究部副主任埃里克?科爾曼（Eric Colman）說，F(xiàn)DA在審批PCSK9抑制劑時(shí)還是參照過去標(biāo)準(zhǔn)，考察藥物對(duì)降低膽固醇、血壓以及炎癥等指標(biāo)，而不要求完成PCSK9抑制劑對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的完整實(shí)驗(yàn)結(jié)果。美國(guó)FDA的這個(gè)聲明是在回應(yīng)星期二出臺(tái)的《2013 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)血液膽固醇指南》時(shí)說的。這些公司的股票應(yīng)聲上揚(yáng)。按照華盛頓分析公司分析師Ira Loss的話說，相當(dāng)于賽跑馬上要到終點(diǎn)了，不能這個(gè)時(shí)候才更改比賽規(guī)則。

【藥源解析】美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）是美國(guó)乃至世界心血管疾病臨床治療最權(quán)威的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，定期根據(jù)最新臨床統(tǒng)計(jì)為心血管疾病的治療提供指導(dǎo)原則。AHA/ACC在2013年11月12日發(fā)布的《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》不再采用過去的以LDL值為分層診斷的切點(diǎn)，而是采用綜合指標(biāo)，評(píng)估患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。新的指南反映了心血管疾病的專家不再僅僅觀察生物標(biāo)記物，而是更看重最終的治療效果，也表明新藥研發(fā)正在從血液指標(biāo)向治療疾病移動(dòng)的大趨勢(shì)。筆者據(jù)此判斷，F(xiàn)DA會(huì)據(jù)此修改審批新的抗心血管病藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由此對(duì)PCSK9抑制劑類藥物的開發(fā)蒙上陰影。

遺憾的是，如果按照該指導(dǎo)原則，真正臨床上證明有益于降低心血管發(fā)病率的藥物只有他汀類降血脂藥物，主要品牌包括輝瑞的Lipitor、阿斯利康的Crestor、以及默克的Zocor等。一共超過19萬人注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)證明強(qiáng)效他汀類藥物能有效地降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而到目前為止，包括默克的上市降脂藥Zetia、Vytorin以及新型的PCSK9抑制劑等非他汀類藥物都還沒有得到能降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)。

有趣的是，美國(guó)FDA就是牛，可以忽視專家的建議，上周四在回應(yīng)周二出臺(tái)的《2013美國(guó)心臟協(xié)會(huì)血液膽固醇指南》時(shí)表示，PCSK9抑制劑類實(shí)驗(yàn)性降膽固醇藥物，可以基于其降低“壞”膽固醇以及包括和心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的高血壓、炎癥等指標(biāo)的能力而獲得批準(zhǔn)，不需要同時(shí)證明其降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)。該聲明緩解了業(yè)界此前的擔(dān)憂，即FDA在批準(zhǔn)PCSK9抑制劑類藥物前，會(huì)要求更繁重的“預(yù)后（outcome）”研究。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌酶9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，簡(jiǎn)稱PCSK9）是一種在肝臟合成的絲氨酸蛋白酶。PCSK9與位于肝細(xì)胞表面的“壞”膽固醇受體（LDLR）結(jié)合內(nèi)化至細(xì)胞里，促進(jìn)溶酶體中LDLR降解。肝臟LDLRs活性是血漿LDL濃度的主要決定因素。因此，PCSK9活性的升高直接導(dǎo)致LDLR數(shù)量減少以及血漿中LDL水平增高。而PCSK9獲得功能性突變以及采用他汀類藥物治療都導(dǎo)致PCSK9水平增加，減少肝細(xì)胞中LDLRs數(shù)量。所以，PCSK9是整個(gè)制約界最炙手可熱的新靶點(diǎn)之一，靶向PCSK9的特異性抗體與PCSK9結(jié)合，阻斷它與LDLR的相互作用，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的水平。靶向PCSK9抗體不僅有益于降低他汀類藥物不耐受患者，以及家族性或原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL水平，還能與他汀類藥物的療效疊加，被視為自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后，在對(duì)抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。

目前有包括賽諾菲、安進(jìn)（Amgen）、輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）和羅氏（Roche）在內(nèi)的近十個(gè)主要制藥公司已開發(fā)了各自的PCSK9抑制劑，處于不同階段的臨床或臨床前研究。其中賽諾菲/Regeneron的alirocumab和安進(jìn)的AMG145處于領(lǐng)先地位。Alirocumab的一項(xiàng)大型三期臨床計(jì)劃注冊(cè)23000名患者，評(píng)價(jià)alirocumab主要和其它降膽固醇制劑聯(lián)合用藥的療效和安全性。治療終點(diǎn)不僅是降低血液LDL水平，也包括對(duì)心血管事件的影響。然而，到目前為止發(fā)表的關(guān)于這些單克隆抗體的早期療效盡管令人印象非常深刻，但這些研究的周期較短，樣本量小，最最主要的是缺少降低心血管事件發(fā)生率的影響。

誠(chéng)然，如果按照《2013美國(guó)心臟協(xié)會(huì)血液膽固醇指南》的建議，美國(guó)FDA在評(píng)審這些PCSK9抑制劑的上市申報(bào)時(shí)需求心血管事件發(fā)生率的影響，這不僅大大增加了新藥開發(fā)公司每個(gè)注冊(cè)2萬人的三期臨床大約5億美元的開發(fā)成本，更延緩多達(dá)幾年的上市時(shí)間。這還是假定這些藥物能在臨床上有效地降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以美國(guó)FDA周四的答復(fù)無疑為開發(fā)PCSK9抑制劑的公司吃了一個(gè)定心丸，股民也應(yīng)聲響應(yīng)，Regeneron Pharmaceuticals Inc. (REGN)的股票上星期五上揚(yáng)4.2%至每股288.83美元，安進(jìn)股票上漲1.7%至115.41美元，輝瑞股票升高1%至每股32美元。

盡管FDA這次沒有采納專家的建議，筆者依然認(rèn)為療效作為一級(jí)臨床終點(diǎn)是新藥發(fā)展的必然趨勢(shì)，對(duì)于那些重大且缺乏治療手段的疾病，生物標(biāo)記物作為臨床終點(diǎn)只是一種臨時(shí)的替代模式，預(yù)后實(shí)驗(yàn)才是長(zhǎng)期使用和商業(yè)成功的考核標(biāo)準(zhǔn)。而且FDA也聲稱，正在密切監(jiān)測(cè)默沙東廣泛處方的非他汀類降膽固醇藥物Zetia的一項(xiàng)預(yù)后研究。該預(yù)后試驗(yàn)將于2014年下半年得出能否降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)。屆時(shí)這個(gè)研究結(jié)果會(huì)對(duì)FDA在非他汀類降膽固醇藥物的評(píng)審中起著至關(guān)重要的作用。FDA這次對(duì)PCSK9抑制劑放了一馬在很大程度上是對(duì)制藥公司和消費(fèi)者利益的一種平衡，“在比賽結(jié)束時(shí)再更改規(guī)則”畢竟心有不忍吧！

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