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BIA 10-2474事件撲朔迷離

【新聞事件】：上周葡萄牙公司Bial-Portela & Ca在法國(guó)進(jìn)行的一個(gè)一期臨床試驗(yàn)發(fā)生嚴(yán)重事故。現(xiàn)在已有一人死亡，5人住院，其中三人有可能有不可逆損傷。但是到目前為止無論廠家還是醫(yī)院都沒有公布足夠信息，這個(gè)臨床試驗(yàn)也沒有在clinicaltrials.gov注冊(cè)。信息越少可能性就越多，所以現(xiàn)在網(wǎng)上各種說法不一，但基本都是猜測(cè)。

【藥源解析】：BIA 10-2474是一個(gè)脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制劑，但Bial并未公布其化學(xué)結(jié)構(gòu)，有人根據(jù)其產(chǎn)品線和專利估計(jì)是下面結(jié)構(gòu)。

FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常。雖然人和小鼠可能不同，但已有多個(gè)廠家的FAAH抑制劑開始臨床試驗(yàn)但未有嚴(yán)重副反應(yīng)的報(bào)道，所以這起嚴(yán)重臨床事故來自FAAH功能被過度調(diào)控的可能性不大。BIA 10-2474據(jù)說在此之前已經(jīng)在90人使用，但劑量和使用次數(shù)均未公布，所以無法和這個(gè)事故比較。因?yàn)檫@個(gè)用藥組6人有5人有嚴(yán)重副反應(yīng)（其中一人沒有癥狀但也住院觀察），所以不像罕見過敏反應(yīng)。應(yīng)該是BIA 10-2474在使用劑量下影響了某些重要功能。

如果上面的化學(xué)結(jié)構(gòu)的確是BIA 10-2474，那么從化學(xué)角度看這個(gè)分子是有問題的。這個(gè)分子骨架比較簡(jiǎn)單，很多類似化合物應(yīng)該在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)鑒定過，如果是這個(gè)骨架有問題應(yīng)該以前有所報(bào)道。這個(gè)分子有個(gè)很獨(dú)特的官能團(tuán)，即咪唑脲。這是一個(gè)反應(yīng)活性很強(qiáng)的基團(tuán)，幾乎可以肯定會(huì)和很多蛋白、尤其是水解酶反應(yīng)。一是酰基二咪唑是個(gè)化學(xué)偶聯(lián)劑，可以和親和基團(tuán)如巰基、氨基反應(yīng)。二是水解酶可以和很多化合物形成共價(jià)加合物。Scripps的Ben Cravatt在這個(gè)領(lǐng)域工作時(shí)曾找到幾個(gè)類似的氨基甲酸（carbamate）分子探針。他們經(jīng)過系統(tǒng)分析證明這些探針可以和水解酶生成不可逆結(jié)合物，而氨基甲酸比咪唑脲的反應(yīng)活性差很多。如果氨基甲酸可以和水解酶反應(yīng)，BIA 10-2474幾乎100%也會(huì)反應(yīng)。

Cravatt在研究水解酶時(shí)曾發(fā)明一個(gè)新技術(shù)，叫做活性為基礎(chǔ)的蛋白鑒定（ABPP）。這個(gè)技術(shù)我們以前介紹過兩次。雖然BIA 10-2474幾乎沒有任何毒性、安全性數(shù)據(jù)發(fā)表，但因?yàn)檫@是一個(gè)不可逆抑制劑找到這個(gè)化合物的靶點(diǎn)應(yīng)該比較容易。ABPP技術(shù)可以找到在使用劑量下和這個(gè)化合物結(jié)合的所有蛋白。其它化學(xué)生物學(xué)技術(shù)如IAC也可以做到這個(gè)。一旦BIA 10-2474結(jié)構(gòu)確定，我想業(yè)界可以很快找到其毒性靶點(diǎn)。

當(dāng)然也有其它可能，比如化合物含有雜質(zhì)、醫(yī)院給藥劑量有誤等。另外這些參與臨床試驗(yàn)的人通常連續(xù)參加多個(gè)臨床試驗(yàn)，也不排除他們上次使用的藥物還在體內(nèi)，和BIA 10-2474發(fā)生嚴(yán)重的藥物相互作用。現(xiàn)在Bial應(yīng)該公布BIA 10-2474的化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床前毒性數(shù)據(jù)，以便業(yè)界能快速找到悲劇起因。如果FAAH是問題所在，其它FAAH抑制劑也會(huì)受到嚴(yán)密關(guān)注。

不可逆抑制劑雖然有不少成功例子，但這個(gè)策略的風(fēng)險(xiǎn)不可忽視。不同蛋白對(duì)生命機(jī)能的重要性和再生速度不同，BTK可以用不可逆抑制劑不等于其它蛋白也可以，尤其是選擇性不佳時(shí)。去年Zafgen的減肥藥、不可逆抑制劑Beloranib也發(fā)生兩例臨床死亡事件。有些不可逆療法如基因療法逆轉(zhuǎn)更困難，所以風(fēng)險(xiǎn)更大。這個(gè)事件可能會(huì)令藥監(jiān)部門對(duì)不可逆抑制劑的開發(fā)出臺(tái)更嚴(yán)厲的監(jiān)管措施。

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