中藥何時(shí)才能登陸歐美市場(chǎng)

2013年11月25日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

不要說在歐美國家，即使在國內(nèi)對(duì)中藥的評(píng)價(jià)似乎也呈兩極分化。所以，從某種角度上說中藥登陸歐美市場(chǎng)除了擴(kuò)大市場(chǎng)以外更是政治使命。雖然不具可比性，中藥何時(shí)才能登陸歐美市場(chǎng)的問題有點(diǎn)象何時(shí)中國人獲得理科諾貝爾獎(jiǎng)一樣。

實(shí)際上，歐美市場(chǎng)并不排斥植物藥。1995年，美國FDA打破了兩個(gè)“凡是”——凡是化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚的不受理，凡是作用機(jī)理不清楚的不受理。2004年6月，F(xiàn)DA頒布《植物藥品產(chǎn)業(yè)指南》，客觀上已經(jīng)放松了對(duì)植物藥的申請(qǐng)要求。2006年10月，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)植物藥，德國MediGene公司的一種綠茶提取物Veregen，作為新的處方藥用于外部治療由人類乳頭瘤病毒引起的生殖器疣。

但是到目前為止，還沒有一個(gè)來自中國藥企的中藥制劑完成FDA的三期臨床實(shí)驗(yàn)。而且從FDA二期臨床到三期臨床，通過率不足25%，即便完成三期臨床，獲準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)的新藥僅占50%左右。更令人擔(dān)憂的是，中國藥企對(duì)沖擊美國FDA的積極性并不高，每年全球向FDA提出申請(qǐng)的新藥多達(dá)上千個(gè)，而中國正式提出申請(qǐng)的中藥不超過10個(gè)。目前完成二期臨床試驗(yàn)的中藥制劑只有5個(gè)，其它的尚在試驗(yàn)中或者已終止。

扶正化瘀膠囊（片或方）是上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所經(jīng)歷幾代人的努力，與多方合作完成的抗肝纖維化復(fù)方中藥。扶正化瘀膠囊在2006年12月得到美國FDA批準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，到2013年11月宣告完成。這個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的二期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果最近在第64屆美國肝病年會(huì)（AASLD）上披露。試驗(yàn)對(duì)象主要為HCV基因I型、對(duì)干擾素不應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者。共招募249例患者，符合入組條件的患者118例，中心隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予扶正化瘀片（4.8g/天），對(duì)照組給予空白安慰劑，治療48周，隨訪12周。以治療前后2次肝組織纖維化病理學(xué)檢測(cè)為主要療效指標(biāo)，同時(shí)考察扶正化瘀片對(duì)慢性丙型肝炎肝纖維化患者的安全性。揭盲后數(shù)據(jù)分析顯示，兩組包括人口學(xué)分布、疾病輕重程度等基線指標(biāo)高度均衡，用藥的依從性為 84%，2次肝活檢完成比例 89/118，與對(duì)照組病例的肝組織纖維化進(jìn)展率相比較，扶正化瘀片與對(duì)照組有明顯的差異。無明顯與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。但具體的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)尚未全部完成。目前扶正化瘀的三期試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中，如果一切順利的話，完成三期試驗(yàn)大約是2019年。盡管據(jù)實(shí)驗(yàn)完成還很遙遠(yuǎn)，而且結(jié)果尚未可知，但扶正化瘀已被樂觀者期許為“有望第一個(gè)登陸美國市場(chǎng)治療肝病的復(fù)方中藥”。

最早沖擊美國FDA處方藥市場(chǎng)的中藥制劑當(dāng)屬天士力集團(tuán)旗下的復(fù)方丹參滴丸，于于2007年啟動(dòng)，并于2010年8月完成一個(gè)二期臨床試驗(yàn)。不過和扶正化瘀膠囊一樣，復(fù)方丹參滴丸的二期臨床樣本較少，只有124個(gè)病例得到完整數(shù)據(jù)。2013年3月，復(fù)方丹參滴丸完成FDA三期臨床實(shí)驗(yàn)方案，確定招募960位患者，隨后開始在美國、加拿大、日本建立臨床試驗(yàn)中心。復(fù)方丹參滴丸在國內(nèi)上市將近20年，已經(jīng)收集了大量的藥效、從安全性數(shù)據(jù)，再依據(jù)已經(jīng)完成的二期的結(jié)果，登陸美國處方藥市場(chǎng)也有較大希望。

另外一個(gè)在美國完成二期臨床評(píng)價(jià)的中藥制劑是江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司的桂枝茯苓膠囊。本品處出自漢?張仲景《金匱要略》，是中醫(yī)藥十大經(jīng)典古方之一，臨床上用于痛經(jīng)、子宮肌瘤、慢性盆腔炎包塊、卵巢囊腫等。桂枝茯苓膠囊在2007年4月在美國啟動(dòng)了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行、多中心的Ⅱ期臨床研究，招募了180位原發(fā)性痛經(jīng)患者，其中108例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。2009年4月揭盲顯示，該藥能明顯降低原發(fā)性痛經(jīng)的VAS疼痛指數(shù)，3個(gè)治療周期后患者疼痛程度的減少率為55.1%，3個(gè)隨訪期后患者的疼痛減少率平均約下降13%。康緣在2012年4月又在美國啟動(dòng)了一個(gè)多劑量－量效關(guān)系的二期實(shí)驗(yàn)（Ⅱb期），進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的有效性和安全性。

到目前為止仍在闖關(guān)FDA的中藥制劑還有綠葉集團(tuán)旗下的降血脂中藥制劑血脂康。2013年1月，美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Marioty教授披露了該藥在美國二期臨床的研究結(jié)果：該研究共入選116例血脂異常患者，隨機(jī)分為安慰劑組和高低兩個(gè)治療組，其中高劑量每天配給2400毫克，低劑量配給1200毫克的血脂康。觀察12周后結(jié)果顯示，持續(xù)每天給藥1200毫克8周降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)28%，劑量加倍后降幅增加4.5%，具有與他汀類藥物類似的量效關(guān)系。同時(shí)，血脂康安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝酶異常等不良反應(yīng)。綠葉集團(tuán)證實(shí)正在準(zhǔn)備血脂康在美國進(jìn)行三期臨床研究。不過有人聲稱血脂康的藥效主要來源于其主要成分紅曲，而后者含有洛伐他汀北大維信的特制紅曲也被美國上訴法院裁決，趕出美國保健品市場(chǎng)。

和記黃埔的中藥制劑HMPL-004也成功完成了兩個(gè)國際多中心的二期實(shí)驗(yàn)：治療潰瘍性結(jié)腸炎的IIb期實(shí)驗(yàn)入選受試者223名，成功達(dá)到主要和次要療效終點(diǎn)，減少腸道出血，臨床緩解和粘膜修復(fù)效果明顯；招募101名克羅恩病患者的II期臨床也呈現(xiàn)良好的療效和安全性。今年三月，HMPL-004啟動(dòng)了一個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、國際多中心的三期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩個(gè)劑量的HMPL-004和美沙拉嗪聯(lián)用治療輕中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性。該實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)招募420位美沙拉嗪治療失敗的中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，通過8周治療后和安慰劑相比完全緩解的比例為主要療效指標(biāo)。按照美國FDA官網(wǎng)信息，該三期臨床預(yù)計(jì)2014年10月完成。

中藥沖擊美國處方藥市場(chǎng)路途遙遠(yuǎn)

其實(shí)美國FDA并不象很多人印象中的古板苛刻，高不可攀。相反，和國家藥監(jiān)總局相比在很多方面門檻還要低一些，尤其是最近幾年采用各種途徑幫助藥企，盡快獲得上市許可。那么中國醫(yī)藥制品尤其是中藥登陸美國市場(chǎng)為什么這么難呢？筆者主要有如下幾個(gè)原因：

（一）開發(fā)資金缺乏
筆者之前已經(jīng)詳細(xì)討論，對(duì)于大部分藥企來說，研發(fā)投入占銷售收入的2％以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家10-20％的平均水平。而一個(gè)小型二期臨床實(shí)驗(yàn)的開支也要上千萬美元，超出國內(nèi)大部分藥企的研發(fā)年支出。更不要說大型三期臨床的近五個(gè)億美元的預(yù)算了。所以很難想象國內(nèi)藥企有動(dòng)力在美國進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，以上四個(gè)二期臨床的大部分開支來源于政府支持，而且實(shí)驗(yàn)規(guī)模較小，在一定程度上更是形象工程。比如扶正化瘀膠囊的二期臨床從2006年12月開始到2013年11月結(jié)束，耗時(shí)近7年，有效樣本只有區(qū)區(qū)89個(gè)。而大部分二期臨床只需要一兩年的時(shí)間。

（二）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異
美國FDA對(duì)于新藥的審批相對(duì)靈活，有時(shí)甚至不顧及行業(yè)專家的評(píng)判，但是對(duì)“安全、有效、質(zhì)量”的剛性要求絕不放寬。還以扶正化瘀膠囊為例，上海中醫(yī)藥大學(xué)不僅對(duì)扶正化瘀的藥效做過詳細(xì)的考察，對(duì)其作用機(jī)制也做了很多扎實(shí)工作，其中包括驗(yàn)證扶正化瘀能有效地（1）抗肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷，減輕肝細(xì)胞凋亡；（2）抑制活化星狀細(xì)胞的細(xì)胞增殖與膠原生成，抑制枯否細(xì)胞的旁分泌，抑制纖維粘連蛋白/整合素信號(hào)途徑，抑制活化星狀細(xì)胞的自分泌；（3）減輕肝竇毛細(xì)血管化，重塑肝臟基質(zhì)結(jié)構(gòu)；和（4）降低門脈壓力，抑制肝內(nèi)血管新生。但是肝穿刺才是美國FDA和企業(yè)共同協(xié)商的“硬標(biāo)準(zhǔn)”，扶正化瘀膠囊要想問鼎美國處方藥市場(chǎng)，通過肝穿刺得到病理切片，確定藥物在抗肝纖維化方面的療效才是唯一的途徑。

（三）缺乏療效安全性的競(jìng)爭力
除了質(zhì)量等基本要求之外，一個(gè)新藥上市的前決條件就是和目前標(biāo)準(zhǔn)療法頭對(duì)頭相比的療效和安全性。比如降血脂中藥血脂康必須和高效他汀類比較，不僅評(píng)價(jià)其降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的水平，更重要的是降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率。而后者需要上萬患者參與的大型實(shí)驗(yàn)才能得到更可靠的臨床數(shù)據(jù)。盡管美國FDA持續(xù)地和藥廠溝通，協(xié)商評(píng)價(jià)藥效和安全性的最佳途徑，但絲毫不會(huì)降低要求。

（四）現(xiàn)代化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
按照FDA以前的要求，中藥由于成分機(jī)理不明，含量標(biāo)準(zhǔn)不一，甚至連申請(qǐng)新藥的資格都沒有，只能作為膳食補(bǔ)充劑或保健品在美國市場(chǎng)上銷售。今天盡管中藥不必提純活性成分，只要證實(shí)復(fù)方里面少量的幾化學(xué)成分，能夠提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)量可控，就可以用有別于化學(xué)藥品的標(biāo)準(zhǔn)來審批中藥類產(chǎn)品。當(dāng)然FDA對(duì)質(zhì)量控制依然嚴(yán)格，在實(shí)驗(yàn)階段必須考察種植基地，了解植物不同季節(jié)、不同產(chǎn)地、耕種時(shí)間長短等因素造成的質(zhì)量不一問題，要求企業(yè)通過基因圖譜、蛋白組學(xué)等現(xiàn)代化手段，確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定。而這些現(xiàn)代化指標(biāo)很多企業(yè)是很難做到的。

（五）市場(chǎng)化
最后也是中藥短期內(nèi)難以進(jìn)入美國處方藥市場(chǎng)的最重要因素還是市場(chǎng)化，也就是企業(yè)難以從中盈利。以前筆者討論過，中國在投資環(huán)境、經(jīng)營理念和市場(chǎng)管理方面與發(fā)達(dá)國家的差距在很大程度上阻礙了中國制藥業(yè)的高速發(fā)展。雖然國家通過包括十二五重大新藥創(chuàng)制等計(jì)劃為中國醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展每年投入上百億元，其總和還遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上歐美國家對(duì)新藥研發(fā)的投入。再加上“狼多肉少”，造成投資過于分散和原來基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，如此惡性循環(huán)加劇了中國現(xiàn)有的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和與之相關(guān)的工業(yè)技術(shù)在整體水平上與世界先進(jìn)國家還有巨大的差距。鑒于醫(yī)藥行業(yè)投資的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性、以及中國資本相對(duì)浮躁，導(dǎo)致對(duì)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展缺乏信心，從而導(dǎo)致在經(jīng)營上呈現(xiàn)研發(fā)投入低、面向國內(nèi)市場(chǎng)、規(guī)模小以及缺少大作為等特點(diǎn)，從而又造成抗風(fēng)險(xiǎn)能力弱、總體投資回報(bào)少、全球競(jìng)爭力差等惡性循環(huán)。最后，中國資本從來沒經(jīng)過真正新藥研發(fā)失敗的考驗(yàn)。現(xiàn)在主要疾病的臨床實(shí)驗(yàn)動(dòng)輒幾億美元，即便3期臨床也有50%的失敗率。中國資本何時(shí)敢參與這樣的賭博決定于中國研發(fā)實(shí)力的成長速度，而研發(fā)實(shí)力的增長需要資本付學(xué)費(fèi)，這就有了先有雞還是先有蛋的難題。