1+1等于幾？

2013年12月3日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：上周NEJM發(fā)表了一篇關(guān)于聯(lián)合使用血管緊張素受體阻斷劑氯沙坦和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑賴諾普利治療糖尿病腎病的臨床實(shí)驗(yàn)。在2年多的實(shí)驗(yàn)中氯沙坦+賴諾普利和單獨(dú)使用氯沙坦在一級(jí)療效終點(diǎn)（晚期腎衰竭，死亡）無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別，但能顯著增加高血鉀癥和急性腎損傷。根據(jù)這個(gè)結(jié)果，這個(gè)叫做VA NEPRON-D的實(shí)驗(yàn)被提前終止。

【藥源解析】：糖尿病腎病是晚期腎衰竭的頭號(hào)風(fēng)險(xiǎn)因素，血管緊張素受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是臨床上治療糖尿病腎病的一線藥物。二者都可以降低尿蛋白，減緩腎小球過(guò)濾率的退化。因?yàn)檫@兩個(gè)藥物作用于同一調(diào)控路徑的不同關(guān)卡，所以同時(shí)使用這兩個(gè)藥物理論上應(yīng)該起到比單獨(dú)用藥更好的療效。事實(shí)上以前的臨床實(shí)驗(yàn)的確證明聯(lián)合用藥確實(shí)可以更好地降低尿蛋白。不僅這兩個(gè)藥的組合，其它抑制這條通路的藥物如腎素抑制劑和礦物類(lèi)皮質(zhì)激素受體阻斷劑的聯(lián)合使用也會(huì)進(jìn)一步降低尿蛋白。但這個(gè)實(shí)驗(yàn)測(cè)的不是化驗(yàn)單上尿蛋白的改進(jìn)，而是病人更關(guān)心的疾病本身變化。雖然二者聯(lián)用進(jìn)一步降低尿蛋白并可能有更好的疾病改善療效，但這個(gè)正效應(yīng)不足以和高血鉀這個(gè)更大的副作用相抵，從而導(dǎo)致1+1等于0甚至是負(fù)數(shù)的情況。

當(dāng)然這不是第一例血液指標(biāo)的改進(jìn)沒(méi)有轉(zhuǎn)化成疾病的改善，也不是第一例聯(lián)合用藥出現(xiàn)1+1<2的情況。降血脂藥物除了他汀類(lèi)并沒(méi)有改善心血管事件的療效，降糖藥很多雖然能降低血糖卻無(wú)降低心臟病并發(fā)癥的證據(jù)，羅格列酮甚至增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。降壓藥組合的幾個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)如ONTARGET和ALTITUDE也都未顯示降低心血管或腎病風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在藥監(jiān)和支付部門(mén)正在從血液指標(biāo)向疾病本身的改善轉(zhuǎn)移，尤其是支付部門(mén)現(xiàn)在權(quán)力很大。新型降血脂藥物PCSK9抑制劑因?yàn)槠浒悬c(diǎn)在心血管中作用清楚，F(xiàn)DA愿意只根據(jù)LDL的改善上市這類(lèi)藥物，但領(lǐng)先的賽諾菲和輝瑞卻都在做幾萬(wàn)人的outcome實(shí)驗(yàn)，因?yàn)榧词笷DA批準(zhǔn)支付部門(mén)也未必支付。新藥的研發(fā)充滿不確定性。任何藥物都有正作用和副作用，所以藥物的組合雖然可能產(chǎn)生更好的療效，但也可能產(chǎn)生更大的副作用，這導(dǎo)致在新藥領(lǐng)域1+1可以等于任何數(shù)。更重要的是很多在舊體系被認(rèn)為是1的藥物實(shí)際根本就不是1，所以出現(xiàn)1+1<2的事情也就不足為怪了。

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