侃候選藥價(jià)值和近期收購(gòu)案

2013年12月5日 | Filed under: 藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

記得在“貧嘴張大民的幸福生活”中有這么一段對(duì)話，張大民在勸他姐結(jié)婚時(shí)說(shuō)找對(duì)象就象賣蘿卜，早晨的時(shí)候五毛錢一斤，過(guò)了中午就兩毛了，但也說(shuō)不定晚上就有那么一個(gè)愛(ài)吃蘿卜的原意出一塊錢一斤。其實(shí)新藥收購(gòu)也是一樣，藥廠出于不同的原因收購(gòu)不同的藥物最后給的價(jià)也可能大不一樣。當(dāng)然，給價(jià)的方式也有很多學(xué)問(wèn)，有的看起來(lái)不多其實(shí)很實(shí)惠，又有的看起來(lái)很光鮮其實(shí)含金量不高。筆者認(rèn)為收購(gòu)合同至少要涵蓋以下幾項(xiàng)內(nèi)容，以便評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的真實(shí)轉(zhuǎn)讓價(jià)格。

1. 權(quán)限地區(qū)：一個(gè)整蘿卜和一小塊的價(jià)格顯然大不一樣，而且要考慮到該地區(qū)的發(fā)展情況。比如說(shuō)中國(guó)目前的市場(chǎng)份額只有8%，但中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)高速發(fā)展，預(yù)計(jì)到2017年占15%，幾乎是目前的兩倍。當(dāng)然還要考慮藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間。

2. 頭款（Upfront Payment）：頭款看起來(lái)是真金白銀但不僅要看付款期限也要看后邊的注釋和定義，包括付款后象技術(shù)的交接等后續(xù)手續(xù)。比如“自本合同簽訂之日起XXX個(gè)工作日內(nèi)，甲方支付乙方技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)XXX元，除非.....。”而這個(gè)除非和合同最后的定義相關(guān)。

3. 里程金付款（Milestone Payment）：里程金付款最重要的內(nèi)容當(dāng)屬設(shè)置門檻的高低和期限了。在新藥轉(zhuǎn)讓協(xié)議中通常包括臨床批件、一/二/三期臨床批件、新藥申報(bào)以及頒發(fā)新藥證書等。尤其要明確每個(gè)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)然時(shí)間的長(zhǎng)短也顯著影響一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)價(jià)值。Me-too藥物的價(jià)值會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而呈級(jí)數(shù)遞減。

4. 銷售分紅：銷售分紅通常看起來(lái)數(shù)字很大，但上市藥物的預(yù)計(jì)銷售額常常高于實(shí)際銷售額，當(dāng)然也有很多例外的。而且I期臨床藥物的最終上市率小于百分之十，II期小于百分之二十，即使三期也只有百分之五十左右。

5. 違約金：不僅違約金的多少極為關(guān)鍵，違約的定義更重要。比如“若因甲方主觀原因造成本合同不能履行，甲方應(yīng)承擔(dān)全部責(zé)任。乙方不退還甲方已支付的費(fèi)用，且本項(xiàng)目的所有權(quán)、處置權(quán)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等歸乙雙方所有。”看起來(lái)對(duì)乙方很有利其實(shí)完全沒(méi)有定義“主管原因”。

還有一些不在合同范圍之內(nèi)，但是對(duì)合同的履行至關(guān)重要的背景資料還有：公司開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的實(shí)力、收購(gòu)的真實(shí)目的，是自主開(kāi)發(fā)還是權(quán)限的進(jìn)一步轉(zhuǎn)讓或提高公司形象等。

以最近瑞士Sellas公司收購(gòu)復(fù)星醫(yī)藥旗下重慶復(fù)創(chuàng)公司的兩個(gè)候選藥案例為例，必須說(shuō)明的是，因?yàn)檗D(zhuǎn)讓細(xì)節(jié)不詳，本文僅僅以媒體披露的消息為依據(jù)做一些簡(jiǎn)單分析。首先看看Sellas公司的實(shí)力：“Sellas成立于 2012年2月，注冊(cè)地為瑞士蘇黎世，注冊(cè)資本20萬(wàn)瑞士法郎，主要從事臨床研究CRO、診斷試劑銷售、醫(yī)院并購(gòu)及管理、藥品和醫(yī)療器械研發(fā)。截至2013年9月30日，Sellas的總資產(chǎn)為2196.73萬(wàn)歐元，所有者權(quán)益為1884.83萬(wàn)歐元，負(fù)債總額為311.90萬(wàn)歐元。2013年1至9月實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入1375.42萬(wàn)歐元，凈利潤(rùn)854.40萬(wàn)歐元。”由此可見(jiàn)，盡管Sellas公司有臨床開(kāi)發(fā)的業(yè)務(wù)，但并沒(méi)有同時(shí)獨(dú)立開(kāi)發(fā)兩個(gè)藥物的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，所以收購(gòu)重慶復(fù)創(chuàng)藥物的最終目的有可能是進(jìn)一步轉(zhuǎn)讓。其次，DPP4抑制劑是II型糖尿病的一個(gè)老靶點(diǎn)，曾一度非常紅火，現(xiàn)在則夕陽(yáng)西下。本站路人丙曾詳細(xì)解析武田DPP4抑制劑alogliptin的辛酸開(kāi)發(fā)歷程，據(jù)此很難想象還有這么“愛(ài)吃蘿卜的”。

該次收購(gòu)案另一個(gè)轉(zhuǎn)讓的小分子抗腫瘤受體抑制劑，因未披露具體標(biāo)靶所以無(wú)從評(píng)價(jià)，很可能是本次轉(zhuǎn)讓的主體。再次，媒體披露的轉(zhuǎn)讓條款也不很明確，比如“在進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)以前，也就是在雙方簽署協(xié)議90個(gè)工作日之內(nèi)，付款800萬(wàn)歐元。此后，如果兩個(gè)化合物完成一期臨床試驗(yàn)，則各付費(fèi)1000萬(wàn)歐元；如果再完成二期臨床試驗(yàn)，各付費(fèi)3000萬(wàn)歐元。而一旦完成三期臨床，每個(gè)藥物將一次性付費(fèi)1億歐元。此外復(fù)星醫(yī)藥還可以獲得兩種化合物在世界其他地方8年內(nèi)凈銷售額10%的提成。”看起來(lái)象頭款（Upfront Payment）800萬(wàn)美元，但90天后才付款令人驚訝，當(dāng)然也沒(méi)有見(jiàn)到“完成各期臨床”實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的具體描述以及違約金等懲罰性條款，筆者將關(guān)注該案的發(fā)展，看看到2014年一月重慶復(fù)創(chuàng)是否真正能拿到支票。

在11月13日德國(guó)默克雪蘭諾收購(gòu)百濟(jì)神州BeiGene-290一案里，收購(gòu)方德國(guó)默克雪蘭諾公司是德國(guó)除拜耳之外的第二大制藥公司，2010年銷售額78億歐元，顯然擁有獨(dú)立開(kāi)發(fā)的實(shí)力，只是兩年前默克美國(guó)把其PARP抑制劑niraparib轉(zhuǎn)讓給Tesaro，而今默克雪蘭諾又收購(gòu)一個(gè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于niraparib的同類me-too藥物有點(diǎn)讓人意外。根據(jù)媒體披露的協(xié)議，百濟(jì)神州負(fù)責(zé)BeiGene-290的國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)，而在全球其它地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化由默克雪蘭諾負(fù)責(zé)。收購(gòu)總額可高達(dá)2.32億美元，但頭款數(shù)額未有披露。

根據(jù)百濟(jì)神州官網(wǎng)介紹，BeiGene-290是PARP抑制劑，搜索百濟(jì)神州的專利出版物發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物很可能是根據(jù)阿斯利康Olaprib母核結(jié)構(gòu)改造的一類me-too化合物。雖然PARP抑制劑在2011年走到開(kāi)發(fā)低谷，最近又火起來(lái)，詳細(xì)內(nèi)可參閱本站詳細(xì)評(píng)述。

之前在2013年6月，德國(guó)默克雪蘭諾公司還收購(gòu)了百濟(jì)神州的BGB-283除中國(guó)以外的研發(fā)和銷售權(quán)限。在2011年，阿斯利康收購(gòu)了上海和記黃埔的一個(gè)抗腫瘤cMet抑制劑，這算是外資藥企購(gòu)買國(guó)內(nèi)在研藥品的第一個(gè)案例，該案例頭款2000萬(wàn)美元，總金額高達(dá)1.2億美元。從一個(gè)側(cè)面反映了中國(guó)新藥研發(fā)的一個(gè)突破。

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