FDA專(zhuān)家組將評(píng)審瘦素類(lèi)似藥物metreleptin用于治療脂肪萎縮癥

2013年12月10日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：本周三FDA專(zhuān)家組將評(píng)審施貴寶旗下Amlyn的瘦素類(lèi)似藥物metreleptin用于治療脂肪萎縮癥。雖然在一個(gè)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)完成的關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)中metreleptin在部分人群顯示一定療效，但是這個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)沒(méi)有對(duì)照組，所以無(wú)法確定療效是來(lái)自藥物還是飲食或其它藥物干擾。同時(shí)一些病人產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，引起免疫失調(diào)，一個(gè)患者得了重度感染，3個(gè)患者患上淋巴癌。

【藥源解析】：瘦素（leptin）于1994年由美國(guó)科學(xué)家Jeff Friedman發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)分子量16000的蛋白激素（所以可能誘發(fā)免疫反應(yīng)）。瘦素由脂肪組織分泌，在脂肪組織減少或負(fù)能量攝入時(shí)，瘦素分泌降低，在此環(huán)境下機(jī)體的主要反應(yīng)是食欲增加。所以瘦素的基因也叫肥胖基因，因?yàn)楫?dāng)時(shí)認(rèn)為瘦素的減少可導(dǎo)致肥胖。瘦素的發(fā)現(xiàn)引起制藥界的極大興趣，當(dāng)時(shí)以為瘦素是和胰島素功能同等重要的代謝激素。胰島素是1922年發(fā)現(xiàn)的，兩年以后就上市用于治療糖尿病，在90年后的今天依然占據(jù)世界糖尿病藥物市場(chǎng)的半壁江山（2012年全世界糖尿病藥物銷(xiāo)售50%以上來(lái)自胰島素類(lèi)產(chǎn)品），可以說(shuō)是制藥史上最成功的藥物之一。1996年，即瘦素發(fā)現(xiàn)后兩年，Amlyn就研制了metreleptin，想法是既然瘦素不足時(shí)食欲增加，注射過(guò)量的瘦素類(lèi)似物（metreleptin）應(yīng)該起相反的作用，即降低食欲，降低體重。但實(shí)踐證明瘦素類(lèi)似物幾乎沒(méi)有降低體重療效。肥胖病人的問(wèn)題不是瘦素太少，而是對(duì)瘦素失敏。事實(shí)上肥胖病人的血液瘦素濃度遠(yuǎn)高于正常人（可達(dá)4倍）。

在肥胖這個(gè)超大適應(yīng)癥失敗后大部分藥廠對(duì)瘦素失去了興趣。現(xiàn)在metreleptin的適應(yīng)癥是個(gè)極罕見(jiàn)的脂肪萎縮癥，全世界只有幾千病人。由于這些病人脂肪組織萎縮，所以瘦素分泌也減少。另外在這種病患者脂肪可在肝臟，肌肉組織蓄積，導(dǎo)致嚴(yán)重胰島素失敏和高血糖。最早NIH在2000年做了個(gè)小型無(wú)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)metreleptin可以顯著改善血糖和脂肪代謝，緩解肝腫大。由于這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果十分顯著，所以在以后的實(shí)驗(yàn)中使用安慰劑對(duì)照在倫理上就有了問(wèn)題。既然metreleptin能顯著改善病人代謝，用安慰劑等于剝奪了這組病人使用metreleptin的權(quán)利。這就是在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有對(duì)照的原因。

然而沒(méi)有對(duì)照的臨床結(jié)果幾乎無(wú)法給出任何可靠結(jié)論，尤其是這樣小而且不均勻的臨床實(shí)驗(yàn)。雖然治療組看到的療效專(zhuān)家認(rèn)為不大可能是疾病自愈，但無(wú)法排除飲食和其它藥物的干擾。加上只有部分病人應(yīng)答較好，并有相當(dāng)嚴(yán)重的副作用（metreleptin在以前的大型肥胖臨床實(shí)驗(yàn)中也發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，所以這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)存在），雖然FDA給予該藥物優(yōu)先評(píng)審，但是難以想象FDA專(zhuān)家組會(huì)支持這個(gè)藥物上市。以2000年那個(gè)小型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果斷定metreleptin有效而未在后來(lái)的實(shí)驗(yàn)加入對(duì)照組令人匪夷所思。RCT之所以存在就是因?yàn)闅v史對(duì)照不總是正確，不知為什么NIH認(rèn)為metreleptin可以作為特例。前一陣杜氏肌肉萎縮癥藥物drisapersen的失敗已經(jīng)證明即使是罕見(jiàn)病藥物大型對(duì)照實(shí)驗(yàn)也是證明藥物是否有效的金標(biāo)準(zhǔn)。

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