咸魚翻身：淺談Idelalisib以及其它CLL藥物的成功開發(fā)

2013年12月11日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

吉利德科學(xué)公司的新藥idelalisib最近有點(diǎn)火，今年9月在美國FDA申報(bào)上市，有望成為新型的口服、無化療的多種慢性血癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。Idelalisib幾乎永遠(yuǎn)不會(huì)成藥，7年前安靜地躺在ICOS制藥公司的架子上無人過問。Idelalisib由總部位于西雅圖的ICOS生物制藥公司研發(fā)，最初是用于治療哮喘，因?yàn)楫?dāng)時(shí)ICOS更熱衷開發(fā)ED藥Cialis，Idelalisib就被擱置到架上。

Idelalisib的咸魚翻身歸功于Roger Ulrich和Mike Gallatin兩個(gè)人的失業(yè)，這兩個(gè)人和Neil Giese一起創(chuàng)立了Calistoga制藥公司并說服了Frazier Healthcare投資了第一筆2千6百萬美元，從ICOS收購了idelalisib。短短的一年半以后，得到第一例積極的人體臨床結(jié)果。3年以后在2011年2月22日，Calistoga被吉利德公司以3億7千5百萬的價(jià)格收購，這還不包括以后2億2千5百萬美元的銷售分紅。同時(shí)Roger Ulrich和Mike Gallatin也咸魚翻身，走入超級(jí)大款行列。

Idelalisib的成功開發(fā)不是偶然的，曾任ICOS研發(fā)副總裁的Mike Gallatin就一直堅(jiān)信抑制PI3K通路的抗癌作用。雖然前二十家風(fēng)險(xiǎn)投資公司未有被Gallatin的理論說服，但他成功地說服了第二十一個(gè)Frazier Healthcare投資公司。Idelalisib是不可逆的PI3K抑制劑，可選擇性抑制PI3K通路p110-δ亞基的活性。事實(shí)上，在一個(gè)小型的含有54例已接受過多次治療、70歲以上的CLL患者的早期臨床實(shí)驗(yàn)中，該藥顯示的客觀應(yīng)答率為56%，無進(jìn)展生存期為17個(gè)月。分析師估計(jì)idelalisib到2017年的銷售額將達(dá)到9億5千萬美元。

和idelalisib相比，另一個(gè)抗血癌藥物ibrutinib的命運(yùn)要好得多，盡管前期進(jìn)展緩慢，但至少從未被擱置。Ibrutinib是Celera Genomics公司的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的產(chǎn)物，這些設(shè)計(jì)的Michael受體能和布魯頓酶（Bruton）酪氨酸激酶（BTK）的ATP催化中心邊上的半磺胺酸-481反應(yīng)而抑制BTK的活性。2006年P(guān)harmacyclics公司收購了Celera Genomics公司包括PCI-32765，后來命名為ibrutinib的小分子BTK項(xiàng)目。即使如此，開始Pharmacyclics對(duì)ibrutinib的開發(fā)并不順利，直到發(fā)現(xiàn)對(duì)套細(xì)胞淋巴癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的療效才咸魚翻身。今年11月13日，ibrutinib被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療套細(xì)胞淋巴癌。CLL適應(yīng)癥也會(huì)在明天2月作出決定。一些分析師估計(jì)到2020年ibrutinib的年銷售額將達(dá)到48億美元。Pharmacyclics的股票也咸魚翻身，在過去2年里上揚(yáng)73倍，直接導(dǎo)致公司創(chuàng)始人之一首席執(zhí)行官Robert W. Duggan成為億萬富翁。目前年輕Pharmacyclics的市值高達(dá)90億美元。

在美國，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人數(shù)排第二，按照美國國家癌癥研究院的估計(jì)，2014年將有15680名新的CLL患者。CLL患者的存活率從10年到幾個(gè)月不等。以上兩個(gè)CLL新藥都有把CLL從死刑判決演變成一種可控制的慢性疾病的潛力。彭博社分析師認(rèn)為CLL市場會(huì)在不久將來攀升到90億美元。記得托爾斯泰名著《安娜?卡列尼娜》有句著名的開場白，“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”制藥領(lǐng)域最近幾年見到太多的“各有各的不幸”，以上兩例成功的新藥開發(fā)終于是“相似的幸福家庭。”

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