解析開(kāi)發(fā)新一代降糖新藥的崎嶇道路

2013年12月12日 | Filed under: 糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：孫學(xué)軍

尿糖是糖尿病后期的臨床表現(xiàn)，但尿糖本身也可以作為治療糖尿病的手段。科學(xué)家確實(shí)已經(jīng)著手通過(guò)人工誘導(dǎo)尿糖，達(dá)到降低血糖的目的。通過(guò)這種方式治療糖尿病是目前糖尿病研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。這類治療糖尿病藥物因此成為國(guó)際藥物大鄂們競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo)。最近這類藥物相繼被批準(zhǔn)上市，但過(guò)程充滿曲折。明天出版《自然》中的一篇文章，對(duì)這類藥物的出生經(jīng)歷進(jìn)行了報(bào)道。

鈉鉀泵在消耗ATP化學(xué)能的基礎(chǔ)上，可把三個(gè)Na+離子泵出細(xì)胞，同時(shí)把兩個(gè)K+離子送到細(xì)胞內(nèi)，正是受該蛋白所賜，生物細(xì)胞內(nèi)K+離子濃度很高，細(xì)胞外的Na+離子濃度很高。細(xì)胞膜電位或膜電壓是可興奮細(xì)胞功能的基礎(chǔ)，而Na+/K+ ATP酶或者說(shuō)鈉鉀泵是所有可興奮細(xì)胞建立細(xì)胞膜電位的基礎(chǔ)。這一離子濃度差別產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)外離子強(qiáng)度的梯度是細(xì)胞內(nèi)外電壓的基礎(chǔ)，也是許多細(xì)胞膜功能的基礎(chǔ)。例如神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等的電活動(dòng)，內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌活動(dòng)，例如今年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)的囊泡釋放的觸發(fā)因素都需要細(xì)胞膜電位或膜電壓。

腎臟的腎小管細(xì)胞上的一種蛋白鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2，也是利用這種鈉離子梯度作為能量基礎(chǔ)，將腎小管內(nèi)的葡萄糖重新攝取到細(xì)胞內(nèi)（這種將兩類物質(zhì)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)的分子稱為協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也有如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT1）是1960年8月前捷克科學(xué)家Robert K. Crane首先在小腸的黏膜細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的，是小腸細(xì)胞攝取葡萄糖的基礎(chǔ)。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，小腸黏膜上的被命名為鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，而腎小管細(xì)胞上的被命名為鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2），SGLT2負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖的重吸收。腎小球輸出的葡萄糖100%在腎單位被重吸收，其中98%(也有說(shuō)是90%)通過(guò)SGLT2重吸收（另外2-10%通過(guò)側(cè)基底膜載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白順濃度梯度易化擴(kuò)散完成），小管液葡萄糖通過(guò)SGLT2進(jìn)入細(xì)胞后,又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)血管網(wǎng)中,而完成腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收(見(jiàn)圖)。

糖尿病患者血糖過(guò)高時(shí)，超過(guò)SGLT的最大吸收能力，將無(wú)法全部重新吸收，就會(huì)出現(xiàn)尿糖。既然SGLT2是負(fù)責(zé)葡萄糖重吸收的重要功能分子，如果抑制該蛋白的功能，將可以有效降低血糖（人為誘導(dǎo)尿糖），應(yīng)該是治療糖尿病的一種手段。這也可能正是下一代糖尿病治療藥物的先鋒。

近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，即DPP-IV抑制劑（格列汀類藥物）與SGLT2抑制劑（格列凈類藥物）。目前全球上市的格列汀類藥物已有Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin、Linagliptin、Gemigliptin、Teneligliptin七個(gè)，默克公司憑第一個(gè)格列汀藥物Sitagliptin已拿下20億美元的年銷售額。現(xiàn)在最引人注目的是來(lái)自5家超級(jí)大藥企的Dapagliflozin、Canagliflozin、Empagliflozin。

最早意識(shí)到這類藥物的潛在應(yīng)用價(jià)值的科學(xué)家是Matthias Hediger（現(xiàn)在瑞士伯爾尼大學(xué)），SGLT2這個(gè)分子也是他所帶領(lǐng)的課題組率先發(fā)現(xiàn)的。由于這種降血糖的策略不依賴于胰島素，這顯然具有其他降血糖藥物不一樣的優(yōu)點(diǎn)。20年前就有許多大型醫(yī)藥公司看好這一技術(shù)，隨后有10多個(gè)SGLT2小分子抑制劑的候選藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。根據(jù)市場(chǎng)研究公司Decision Resources的估算，2022年全球糖尿病藥物總規(guī)模可達(dá)到470億美元，而SGLT2小分子抑制劑可以達(dá)到60億美元。
但是這類藥物要通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)仍存在許多未知因素。這類藥物遇到安全性問(wèn)題正在增加，過(guò)去曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在明顯的肝臟和心血管副作用，甚至非常有希望的一個(gè)藥物dapagliflozin也將面臨FDA的強(qiáng)烈質(zhì)疑（2013年12月12日）。美國(guó)加州丘拉維斯塔臨床研究所的內(nèi)分泌學(xué)家Andrew Krentz評(píng)論說(shuō)，“安全性問(wèn)題成為糖尿病藥物開(kāi)發(fā)天空上的一個(gè)烏云，關(guān)于這類藥物的審查存在強(qiáng)烈爭(zhēng)議。”

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的資料顯示，當(dāng)今世界已經(jīng)有3.82億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2035年可以達(dá)到5.92億，規(guī)模相當(dāng)于現(xiàn)在世界人口的10%。這一數(shù)字顯然可以讓許多醫(yī)藥公司趨之若騖，但也會(huì)引起藥物安全問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)的增加。如此大規(guī)模的患者人群，一旦有任何不良作用，受到影響的人數(shù)都非常巨大，特別是一些慢性疾病，需要許多年的觀察才能確認(rèn)，糖尿病患者本身也容易合并肥胖、心臟病和一些癌癥也讓問(wèn)題變的異常復(fù)雜。

羅格列酮被批準(zhǔn)上市8年后發(fā)現(xiàn)可能會(huì)增加心衰和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致2008年FDA要求開(kāi)發(fā)者進(jìn)行糖尿病新藥臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)必須檢驗(yàn)是否存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)。上個(gè)月FDA重新批準(zhǔn)葛蘭素史克繼續(xù)銷售羅格列酮，但限制和影響肝臟功能的藥物聯(lián)合使用。這讓藥物開(kāi)發(fā)商緊張萬(wàn)分。

考慮到統(tǒng)計(jì)分析的可靠性，心血管疾病相關(guān)臨床研究需要患者數(shù)量大和觀察周期長(zhǎng)，因此這類研究會(huì)十分昂貴。批評(píng)者認(rèn)為這樣的規(guī)定會(huì)扼殺糖尿病藥物開(kāi)發(fā)者的積極性，如今年11月百時(shí)美施貴寶就宣布將壓縮糖尿病藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的支出。但洛杉磯Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的心臟病學(xué)家But Sanjay Kaul不同意這種觀點(diǎn)，他說(shuō)從2008年FDA政策出臺(tái)后，已經(jīng)有15個(gè)關(guān)于糖尿病藥物對(duì)心血管病副作用的臨床研究，涉及患者達(dá)到11.5萬(wàn)。這顯然沒(méi)有影響到他們的積極性。

但是，SGLT2抑制劑遇到的問(wèn)題可能完全不同。2011年，在Dapagliflozin臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后的0.4%女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對(duì)照組分別為0.1%、0.05%，盡管這一結(jié)果并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2012年2月美國(guó)FDA仍出于安全性考慮，否決了Dapagliflozin的上市請(qǐng)求，并要求提供更多數(shù)據(jù)。2013年1月8日，F(xiàn)DA稱Canagliflozin會(huì)導(dǎo)致膽固醇水平升高，可能有心臟病風(fēng)險(xiǎn)，可能增加會(huì)陰部真菌生長(zhǎng)以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜的是無(wú)致癌風(fēng)險(xiǎn)。

值得慶幸的是，2012年4月歐洲醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)dapagliflozin上市后，2013年3月，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)了第一個(gè)SGLT2抑制劑canaglifozin上市。2013年7月，百時(shí)美施貴寶和阿斯利康分別提交了新的上市申請(qǐng)和補(bǔ)充的藥物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，本周FDA的會(huì)議將對(duì)這些申請(qǐng)進(jìn)行討論。

盡管對(duì)SGLT2抑制劑新藥上市的擔(dān)心可暫告一段落，但許多研究人員仍擔(dān)心這并不是針對(duì)糖尿病這一人類健康的頭號(hào)敵人的最終解決方法。Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的Kaul教授認(rèn)為FDA應(yīng)該停止批準(zhǔn)那些單純降低血糖的藥物。這些醫(yī)藥公司必須證明這些藥物能夠真正帶來(lái)臨床意義，如切實(shí)減少糖尿病造成的腎臟損傷、截肢和視力下降等并發(fā)癥的發(fā)生。他強(qiáng)調(diào)說(shuō)，雖然降糖藥對(duì)一型糖尿病有確定療效，但對(duì)二型糖尿病并沒(méi)有顯示出同樣的效果。Kaul的看法可理解成，這些所謂的降糖藥都是治標(biāo)不治本的東東。

麻省綜合醫(yī)院糖尿病中心主任David Nathan則認(rèn)為，SGLT2抑制劑的關(guān)鍵問(wèn)題不是療效和副作用的問(wèn)題，一些老藥物的降糖效果一點(diǎn)都不差。他認(rèn)為真正能阻止糖尿病大規(guī)模流行的方法不是降低血糖，而是控制體重。但是控制體重的藥物面臨的困難比這更大，不僅面臨安全性的質(zhì)疑，雖然這是解決問(wèn)題的真正手段，但確是一個(gè)充滿悲劇的故事。That’s where the emphasis should be, But that’s been a sad story.

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