解讀美國(guó)FDA突破性療法資格的評(píng)選以及進(jìn)展

2013年12月13日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

作為繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)以后美國(guó)FDA的又一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ溃巴黄菩辕煼ā辟Y格（Breakthrough Therapy Designation）自實(shí)施以來受到各方面尤其是藥廠的褒獎(jiǎng)。截止2013年11月26日，美國(guó)FDA共授予34個(gè)藥物或適應(yīng)癥“突破性療法”資格，其中的27個(gè)被藥廠公開（見下表），這些突破性的藥物涵蓋小分子化藥、抗體藥、蛋白藥、反義寡核苷酸等，遍及22個(gè)適應(yīng)癥。不得不說，在短短的一年里，F(xiàn)DA對(duì)“突破性療法”資格的評(píng)審工作可圈可點(diǎn)。

已公開的“突破性藥物”匯總

藥名	開發(fā)藥廠	靶點(diǎn)	適應(yīng)癥	開發(fā)現(xiàn)狀	宣布時(shí)間
Ivacaftor	Vertex	CFTR	G551D突變以外的囊性纖維化	sNDA/sBLA	2013/1/6
Ivacaftor + VX?809 組合	Vertex	CFTR	F508del變異的囊性纖維化	III	2013/1/6
Ibrutinib	Pharmacyclics/強(qiáng)生	BTK	套細(xì)胞淋巴瘤	Approved	2013/4/8
Ibrutinib	Pharmacyclics/強(qiáng)生	BTK	華氏巨球蛋白血癥	II/III	2013/4/8
Ibrutinib	Pharmacyclics/強(qiáng)生	BTK	染色體17p缺失患者的慢性淋巴細(xì)胞白血病	NDA/BLA	2013/4/8
LDK378	諾華	ALK	耐crizotinib的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌	III	2013/3/15
Palbociclib	輝瑞	CDK4, CDK6	ER陽性，HER2陰性，絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌	II/III	2013/4/10
Lambrolizumab（MK?3475）	默克	PD1	晚期黑色素瘤	III	2013/4/24
Daclatasvir + asunaprevir + BMS?791325 三組合	百時(shí)美施貴寶	NS5A, NS3, NS5B	丙肝病毒感染	II	2013/4/25
Daratumumab	強(qiáng)生/Genmab	CD38	三次治療無效的多發(fā)性骨髓瘤	I/II	2013/5/1
SD?101	Scioderm	未見披露	遺傳性大皰性表皮松解	IND
ABT267+ABT333+plus ABT450三組合	AbbVie	NS5A, polymerase, protease	丙肝病毒感染	III	2013/5/6
Obinutuzumab	羅氏/基因泰克	CD20	慢性淋巴細(xì)胞白血病	上市	2013/5/15
Sebelipase alfa	Synageva	Recombinant LAL enzyme	溶酶體酸脂肪酶缺乏癥	III	2013/5/20
Asfotase alfa	Alexion	Recombinant alkaline phosphatase	低磷酸酯酶	II/III	2013/5/28
Serelaxin	諾華	Relaxin family peptide receptors	急性心臟衰竭	NDA/BLA	2013/6/21
Drisapersen	葛蘭素史克/ Prosensa	Dystrophin gene	杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥	III	2013/6/27
Sofosbuvir + ledipasvir組合	吉利德科學(xué)	NS5A + prodrug	丙肝病毒感染	III	2013/6/25
Bimagrumab	諾華	Activin A	散發(fā)性包涵體肌炎	II/III	2013/8/20
Amifampridine phosphate	Catalyst Pharma	Potassium channels	蘭伯特?伊頓肌無力綜合征	III	2013/8/27
Entinostat	Syndax	HDAC	ER陽性，絕經(jīng)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌	II	2013/9/11
Ofatumumab	葛蘭素史克/ Genmab	CD20	和苯丁酸氮芥聯(lián)合一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病	sNDA/sBLA	2013/9/13
Volasertib	Boehringer Ingelheim	PLK1	65歲以上AML	III	2013/9/17
Alectinib	羅氏	ALK	耐crizotinib的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌	II	2013/9/23
MK?5172 + MK?8742 組合	默克	NS3/4A, NS5A	丙肝病毒感染	II	2013/10/22
ALXN1101	Alexion	cPMP replacement therapy	鉬輔因子A缺乏	I	2013/10/24
Andexanet alfa	Portola	Faxtor Xa	抗凝血	II	2013/11/25

縱觀上表FDA批準(zhǔn)并公開的突破性藥物，固然有象kalydeco（ivacaftor）、ibrutinib、Lambrolizumab、palbociclib等嶄新機(jī)制的創(chuàng)新藥，同時(shí)也包括me-too類的obinutuzumab、LDK378或幾種實(shí)驗(yàn)藥的組合。其中Vertex的Kalydeco獲得美國(guó)FDA“突破性療法資格”的第一張獎(jiǎng)狀。Kalydeco雖然只治療囊腫性肺纖維化的4%人群，但機(jī)理清楚，是真正分子和生物意義上的單一疾病，代表基因?qū)W和個(gè)體化治療的重大進(jìn)展。羅氏/基因泰克的obinutuzumab（商品名：Gazyva）是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)“突破性藥物”，和苯丁酸氮芥聯(lián)用治療未接受其它藥物治療的慢性白血病患者。Gazyva是“重磅炸彈Rituxan”的me-too藥，眾所周知，尤其在抗腫瘤領(lǐng)域更難容忍簡(jiǎn)單的me-too藥物。很多同一機(jī)理藥物因?yàn)槁浜笥谑讋?chuàng)藥物盡管療效和安全性良好，但因?yàn)橐延袠?biāo)準(zhǔn)療法，不能首個(gè)上市而在開發(fā)后期被迫終止。盡管obinutuzumab的開發(fā)有點(diǎn)反潮流，但臨床表明Gazyva和Rituxan的區(qū)別明顯大于Rituxan和安尉劑的區(qū)別，至少在CLL領(lǐng)域Gazyva會(huì)成為新的標(biāo)準(zhǔn)療法。“突破性藥物”的名分很受制藥業(yè)的歡迎，但是業(yè)界對(duì)其定義，尤其是評(píng)選標(biāo)準(zhǔn)依然比較模糊。而且從以上披露的“突破性藥物”中也很難看出FDA在評(píng)審時(shí)的評(píng)選節(jié)點(diǎn)。但是有一點(diǎn)清除的是，至11月8日止，F(xiàn)DA的生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBER）收到13份申報(bào)但拒了10個(gè)。而藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）共收到106份“突破性療法”資格申請(qǐng)，目前的成功率已經(jīng)超過30%，這還不包括25個(gè)申請(qǐng)沒有答復(fù)。

為明確包括“突破性療法”等加速評(píng)審?fù)ǖ赖亩x，美國(guó)FDA在今年6月出臺(tái)了“治療嚴(yán)重疾病的化學(xué)及生物藥加速申請(qǐng)指南”（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）詳細(xì)解析新藥加速申報(bào)的條件。其中“突破性藥物”至少要滿足以下兩個(gè)條件：（1）適應(yīng)癥是嚴(yán)重或危及生命的疾病、（2）初步臨床數(shù)據(jù)證明至少在一個(gè)臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法。正因?yàn)榈诙€(gè)條件，以上獲得“突破性療法”資格的藥物中有四分之三是抗癌藥。另一個(gè)上榜較多的適應(yīng)癥包括感染疾病類（丙肝病毒感染）以及呼吸道感染（囊性纖維化）。而且有百分之六十二的上榜藥物是治療罕見病的。根據(jù)第二個(gè)條件，也就是“初步臨床數(shù)據(jù)證明至少在一個(gè)臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法”，上榜的“突破性藥物”大部分應(yīng)該處于早期臨床（二期臨床之前）。其實(shí)不然，上榜的名單中超過百分之六十已經(jīng)完成或正在三期臨床中。考慮到實(shí)行“突破性療法”資格才剛剛一年，筆者預(yù)計(jì)將來越來越多的早期藥物會(huì)成為“突破性藥物”。

以上“指南”還明確了得到“突破性藥物”資格能獲得的優(yōu)惠。和“快速通道”相比，獲得“突破性藥物”資格的藥物開發(fā)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。美國(guó)FDA承諾從以下幾個(gè)方面支持獲得“突破性藥物”資格的藥物開發(fā)：
1. 保障廠家和評(píng)審人員在新藥開發(fā)過程中自始至終的信息溝通。
2. 對(duì)生產(chǎn)廠家即時(shí)提供獲得新藥審批必須的臨床或非臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的要求。
3. 確保臨床設(shè)計(jì)科學(xué)合理、可行性高、效果好。減少潛在低療效患者的招募人數(shù)。
4. 成立多功能項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，為藥物評(píng)審提供從藥理到生產(chǎn)的多方位咨詢，提高審批效率。
5. 必要情況下指定FDA高級(jí)官員和最有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)專家參與項(xiàng)目評(píng)審。

所以理論上講，獲得“突破性療法”資格能明顯加速新藥的開發(fā)，但到底能縮短多少時(shí)間還要因“藥”而異。比如crizotinib的開發(fā)時(shí)間本身就很短，雖然不是“突破性藥物”，在短短的4年內(nèi)就得以上市，已經(jīng)沒有多少改良的空間。Pharmacyclics的ibrutinib的開發(fā)據(jù)說因?yàn)椤巴黄菩运幬铩辟Y格而使臨床開發(fā)的時(shí)間縮短了6-9個(gè)月。尤其重要的是，按照《FDA安全與創(chuàng)新法案》，“突破性藥物”療效的判定可以采用“替代”終點(diǎn)指標(biāo)，而替代終點(diǎn)比臨床終點(diǎn)指標(biāo)的收集相對(duì)要容易。比如膽固醇水平和心臟病的發(fā)病率相關(guān)，但不能完全預(yù)測(cè)心臟病的發(fā)病率。因此采用降低膽固醇的水平未必是衡量預(yù)防心絞痛藥物療效的有效實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。當(dāng)然按照法案，替代終點(diǎn)雖然可以作為應(yīng)急指標(biāo)用于上市審批，但在新藥上市后必須進(jìn)行IV期臨床進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的臨床療效和安全性。這樣，既能保證患者在最短時(shí)間內(nèi)得到最好的醫(yī)療手段，有不會(huì)明顯降低上市藥物的療效和安全性門檻。除此之外，有人還把“突破性療法”資格的評(píng)審比作選美，雖然它本身不會(huì)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的結(jié)果，但的確能提高藥物的知名度，在備受責(zé)疑的當(dāng)今制藥業(yè)的添加了一些生機(jī)。