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“推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)療法的抗生素開發(fā)2013法案”（ADAPT 2013）能刺激抗生素領(lǐng)域的發(fā)展

作者：呂順

12月12日，美國眾議院包括Gene Green和Phil Gingrey在內(nèi)的一大幫眾議員提出一項法案，這項名為“推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)療法的抗生素開發(fā)2013法案”（Antibiotic Development to Advance Patient Treatment Act of 2013或ADAPT 2013），提議特許FDA對那些治療危及生命的感染所需的抗微生物藥物，只需提供較小規(guī)模的積極臨床實驗結(jié)果即可批準(zhǔn)上市。由此節(jié)省制藥公司在藥物開發(fā)中的投入，進(jìn)一步刺激抗生素類藥物的開發(fā)。同時還建議由疾病控制和預(yù)防中心加強(qiáng)抗生素耐藥性監(jiān)測，并將這類數(shù)據(jù)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)公開。該法案有望在全球范圍內(nèi)帶動抗生素研發(fā)和使用的良性循環(huán)。

眾所周知，在世界各國尤其是發(fā)展中國家都出現(xiàn)了因過多和錯誤使用，而造成日益泛濫的抗生素耐藥性，再加上監(jiān)管部門日益提高的審批門檻、相對便宜的價格以及較短的治療周期，尤其是針對大眾性感染疾病的抗生素藥物，因投資回報率急劇下降導(dǎo)致減少對這些抗生素藥物開發(fā)的商業(yè)投入，比如最貴的抗生素利奈唑胺和達(dá)托霉素只需使用1周，收費(fèi)在1000至2000美元之間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于開發(fā)抗腫瘤或其它多種新藥的投資回報。因此，包括當(dāng)年的抗生素領(lǐng)頭羊在內(nèi)的默克和禮來等制藥公司等紛紛離開了抗生素的開發(fā)領(lǐng)域，進(jìn)一步引起全球范圍內(nèi)的抗生素科研規(guī)模縮水等惡性循環(huán)。于是耐藥菌株廣泛傳播的問題就變得更加嚴(yán)重，我們面臨的細(xì)菌耐藥問題也變得日漸嚴(yán)峻。

目前已經(jīng)有好幾種細(xì)菌病原體進(jìn)化，形成了感染人類的全球性耐藥菌株，比如能夠讓傷口無法治愈的鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii）以及耐藥結(jié)核桿菌（tuberculosis）等。雖然這些耐藥菌在整個細(xì)菌大軍中只占非常小的比例，但是不容忽視的是耐藥菌株的數(shù)量正在逐漸增多。象超級耐藥菌（superbug）MRSA—耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）最開始僅限于院內(nèi)感染，可是現(xiàn)在也已經(jīng)廣泛出現(xiàn)在各個社區(qū)當(dāng)中。而新型抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上抗生素的日益泛濫，有人甚至形容“現(xiàn)在好像又回到了當(dāng)年沒有抗生素，對細(xì)菌感染束手無策的年代。”

自1928年發(fā)現(xiàn)以盤尼西林為代表的β-內(nèi)酰胺類抗生素以來，抗生素類藥物的研發(fā)迎來了黃金時代。磺胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素、糖肽類抗生素、惡唑烷酮類抗生素、安莎霉素、鏈陽菌素一直到天然肽脂類抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床。僅僅在上世紀(jì)80年代，美國FDA就批準(zhǔn)了29個全身性抗生素，90年代批準(zhǔn)了23種，而二十一世紀(jì)僅僅批準(zhǔn)了9種。尤其遺憾的是，盡管現(xiàn)在對新的抗生素藥物的需求持續(xù)增加，在過去五十年，我們僅發(fā)明了一款全新機(jī)制的抗生素新藥，即窄譜抗生素達(dá)托霉素（daptomycin）。

為了鼓勵抗生素藥物的研發(fā)，去年7月作為《食品與藥品安全和創(chuàng)新法案》（FDASIA）的一部分，《鼓勵開發(fā)抗生素法案》（Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act）還為部分符合條件的抗生素設(shè)立“特定條件的感染疾病藥物”（QIDPs）分類，那些能治療這個病原目錄（QPs）內(nèi)的病原體引起疾病的藥物，比如治療抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗生素，還能獲得額外的5年獨(dú)占排他權(quán)。另外，如果該藥物附帶了相應(yīng)的診斷結(jié)果，另外還可以獲得額外6個月的獨(dú)占期。這樣按照GAIN法案，為開發(fā)抗生素藥物提供的市場獨(dú)占期最高可達(dá)12年，雖然還少于很多專利的保護(hù)期，至少提供了一條額外的保護(hù)途徑。對于那些在初期臨床實驗證明能治療嚴(yán)重或致命性疾病的抗生素，同樣也可以申請“突破性療法”資質(zhì)，得到FDA的優(yōu)先審查。在此法案通過后，20個抗生素新藥申報當(dāng)中的17個獲得PIDPs所提供的獨(dú)占期，其中又有12種新藥申報享受優(yōu)先審查通道。

當(dāng)前抗生素藥物的開發(fā)有兩大特點(diǎn)：一是治療院內(nèi)嚴(yán)重感染的抗生素，適應(yīng)癥包括成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）等。二是靜脈給藥的抗生素。但是嚴(yán)重或威脅生命的感染患者人群數(shù)量有限，按照傳統(tǒng)做法需要進(jìn)行大型臨床試驗才能獲得批準(zhǔn)，前者顯然是不現(xiàn)實的。按照ADAPT 2013法案，允許有價值的抗微生物新藥在較小規(guī)模、較為快速的臨床試驗基礎(chǔ)上給予批準(zhǔn)。這樣能明顯縮短抗生素藥物的開發(fā)時間。盡管預(yù)計FDA仍會要求制藥企業(yè)進(jìn)行上市后的隨訪研究，還是能提高投資抗生素藥物的回報，有望吸引大型制藥公司卷土重來抗生素的開發(fā)領(lǐng)域，在全球范圍內(nèi)帶動抗生素的研發(fā)，再一次迎來抗生素開發(fā)的春天。

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