強效免疫細胞療法CTL019的市場和挑戰(zhàn)

2013年12月20日 | Filed under: 熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

自體細胞免疫療法先通過采血提取患者體內(nèi)的免疫細胞，再在實驗室進行體外修飾活化，形成能精確地靶向腫瘤細胞的細胞毒T淋巴細胞（CTL），最后再把這些表面修飾過的免疫細胞回輸患者體內(nèi)，從而誘發(fā)患者產(chǎn)生大量對腫瘤細胞具備免疫殺傷作用的免疫細胞。自身細胞療法的優(yōu)缺點并存：因為通常分離并輸回體內(nèi)的是一種未分化、未成熟的細胞，其細胞表面的抗原表達水平較低，患者自身的免疫系統(tǒng)對這種未分化細胞的識別能力較弱，避免了象器官移植一樣的免疫排斥反應等嚴重不良反應。但是該療法本身的過程復雜，治療成本高，而且任何失誤都容易造成包括死亡等重大事故。

諾華公司的CTL019是一種強效免疫細胞療法。醫(yī)務人員通過采血從患者獲得部分T細胞，然后在實驗室把識別CD19的抗體偶聯(lián)到這些T細胞表面，由此形成帶有能攻擊B細胞表面CD19的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的免疫細胞。CTL019細胞在被輸回患者體內(nèi)能迅速增殖上千倍，并數(shù)月內(nèi)在患者體內(nèi)持續(xù)存在，可能有助于預防患者疾病的復發(fā)。

在早期臨床實驗中CTL019已經(jīng)表現(xiàn)良好的療效。急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種最常見的兒童癌癥。雖然經(jīng)過幾十年的努力、探索，目前ALL的治愈率能高達85%以上，但對一些頑固性、抵抗常規(guī)治療的高危險性ALL還束手無策。根據(jù)上個月在美國血液病新奧爾良年會上的報道（CART-19實驗），22例骨髓移植和所有標準療法失敗的ALL患者接受了CTL019免疫細胞療法以后，其中的19位兒童表現(xiàn)完全緩解，占86%。首個接受治療的兒童患者到目前為止，也就是在接受治療后20個月以后依然健康，沒有檢測到血癌細胞的存在。此外，五個接受治療的成人ALL患者也表現(xiàn)完全緩解。

在一個小型成人慢性淋巴細胞性白血病（CLL）患者的實驗中，CTL019免疫療法表現(xiàn)了47%（15名）的應答，其中有近一半（7名）是完全應答。該療法的發(fā)明人之一，賓夕法尼亞大學的Carl June教授說，“CTL019免疫療法是能治療骨髓移植失敗的唯一療法”。今年3月25日的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）雜志還報道了采用CTL019免疫細胞療法治療兩名患有侵襲性白血病兒童的積極臨床結(jié)果。這兩名患者一位是美國費城的7歲女童艾瑪?懷特海德，她在4歲時被診斷患有白血病，盡管艾瑪接受過兩次化療，但不久后復發(fā)，而且任何常規(guī)治療手段都不再對她起作用。在艾瑪生命垂危之際，她的父母和醫(yī)生決定讓女兒接受CTL019治療。在接受了抗CD19的CTL019嵌合抗原受體T細胞治療以后，病情獲得了完全緩解。據(jù)說艾瑪治療后11個月還依然健康，沒有發(fā)現(xiàn)癌癥癥狀。而且和預期的一樣，嵌合抗原受體T細胞的數(shù)量均增長至輸入值的1000倍，并在骨髓中檢測到這種細胞的存在。另一名患者是一個10歲的小女孩，在接受相同的治療后病情也得到了完全緩解。遺憾的是這個小女孩兩個月后再度復發(fā)，并且母細胞不再表達CD19。

盡管以上的臨床實驗都是小型的，病例很少。但大部分研究人員都相信CTL019療法的臨床效果。CTL019療法最大的挑戰(zhàn)可能還是其操作太復雜，如果有替代療法，很難說服臨床醫(yī)生采用這個有較大安全隱患的治療方式。CTL019的開發(fā)商諾華集團準備先從急性淋巴細胞白血病著手，而后再開發(fā)市場較大的慢性淋巴細胞白血病適應癥。去年諾華用4千3百萬美元收購了Dendreon公司在西雅圖的免疫細胞治療設施。如果順利，諾華準備在2016年向FDA申報CTL019上市。然而，筆者預計CTL019的商業(yè)成功不會一帆風順。首個細胞療法—列腺癌疫苗Provenge將是CTL019前車之鑒。

Provenge（通用名：Sipuleucel-T）由Dendreon生物制藥公司開發(fā)，在治療程序上和CTL019療法非常接近。Provenge的治療分為三個步驟：第一采集患者血樣，并萃取血液中的樹突狀細胞，其次，在Dendreon公司的特殊實驗室里把分離的樹突狀細胞和含有前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的融合蛋白（PA204）中培育48小時。第三，把激活的血液制品（APC8015）再輸入患者體內(nèi)。這些經(jīng)過融合蛋白修飾過的細胞會“誘導”免疫系統(tǒng)靶向并殺死表達PAP的前列腺癌細胞。整個療程需在一個月內(nèi)三次重復上述步驟。兩個雙盲、隨機的三期臨床實驗表明，Provenge療法能顯著延長轉(zhuǎn)移性、激素抵抗型前列腺癌（CRPC）患者的中位生存期。Provenge在2010年4月29日被美國FDA批準用于臨床。

雖然Provenge的臨床效果和安全性受到FDA的肯定，而且也作為一線療法被NCCN治療指南采納。但其治療程序異常復雜，需要為每一位患者單獨制備，相應地收費和成本都非常昂貴。而且和市場競爭者Taxotere相比，療效還不夠明顯優(yōu)越。所以盡管當年Provenge的預測銷售峰值為10億美元，但實際上其銷售越來越難。今年第三季度銷售額只有6千8百萬美元，和上一年同期相比下降了13%，甚至低于預計的一半以上。11月12日，Dendreon公司為節(jié)約成本，裁減了15%的員工，并且把公司的西雅圖生產(chǎn)設施賣給諾華，這樣盡管把成本降至去年4億美元的銷售水平，但對將來的銷售可能會雪上加霜。

所以除了大型的臨床論證以外，諾華CTL019要想取得市場成功還有很長的路要走。首先必須拿到足夠好的臨床數(shù)據(jù)，使醫(yī)生相信復雜的治療程序和成本是值得的。其次，在技術(shù)上必須盡量改進其治療難度，提供更好的操作和給藥條件，明顯降低可能因操作失誤造成的危險。第三，改變目前作為搶救療法的地位，臨床上證明CTL019療法能取代骨髓移植，成為ALL和CLL的一線療法，甚至無需化療就可以治愈白血病。總之，CTL019的前途是光明的，但道路是曲折的，是否能成為百億美元的重磅炸彈還有待時間的考證。

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